Après des études de rhétorique, Mark Pellington fait ses débuts sur la chaîne musicale MTV dans les années 80. Passionné par tout ce qui touche à l'image, il se distingue dans les milieux de la création visuelle, du clip et des courts métrages expérimentaux. C'est en 1993 qu'il se révèle véritablement : il remporte quatre MTV Video Awards pour la réalisation du clip vidéo "Jeremy" du groupe de rock Pearl Jam.

Après avoir travaillé pour divers groupes à succès (U2, INXS, Public Enemy,...) et oeuvré intensément pour la télévision, il se lance dans le cinéma avec le long métrage, Going all the way. Porté par Ben Affleck, le film est un gros succès au festival de Sundance 1997. Deux ans plus tard, Mark Pellington confirme les espoirs placés en lui et signe le thriller politique Arlington Road avec Jeff Bridges et Tim Robbins. En 2002, il réalise La Prophétie des ombres, film fantastique adapté de faits réels dans lequel Richard Gere doit faire face à d'étranges phénomènes paranormaux.

Mark Pellington mène également une discrète carrière de comédien, intimement liée au parcours du cinéaste Cameron Crowe. Il apparaît en effet brièvement dans deux de ces films : Jerry Maguire et Presque célèbre. Il s'octroie également un petit rôle dans La Prophétie des ombres, l'une de ses propres réalisations.