Née à Londres d'un père anglais et d'une mère (princesse) zimbabwéenne, Thandiwe Newton passe son enfance en Zambie mais doit quitter le pays dès l'âge de quatre ans en raison des troubles politiques qui ravagent le pays. Installée en Angleterre, elle développe son goût pour la danse et la comédie grâce aux cours de la London's Art Educational School, puis se lance dans le cinéma en 1991 avec la comédie dramatique Flirting, dans laquelle elle campe une jeune Ougandaise enrôlée dans un pensionnat huppé face à une Nicole Kidman encore débutante.

C'est au générique de ce film que le prénom de l'actrice est changé en "Thandie" Newton, jugé plus "occidental". En 2021, elle décide de revenir à son prénom d'origine, qui signifie "bien-aimée" en shona, langue d'Afrique australe.

Handicapée par un accent anglais peu développé, Thandiwe Newton peine à obtenir de nouveaux rôles et retourne à ses études, décrochant une licence d'anthropologie à l'Université de Cambridge. Mais elle est vite rattrapée par le cinéma et diversifie ses rôles au maximum. Victime dans Entretien avec un vampire (1994), esclave et maîtresse de Nick Nolte dans Jefferson à Paris (1995), elle est aussi chanteuse droguée dans Gridlock'd (1997). Elle devient ensuite l'héroïne de deux longs métrages traitant de l'Afrique : elle est victime de la dictature dans le Shandurai de Bernardo Bertolucci et ravagée par l'esclavage dans Beloved, de Jonathan Demme.

C'est en tenant le premier rôle féminin de Mission : impossible 2 (2000), dans lequel elle incarne une séduisante cambrioleuse, que le visage de la jeune femme devient familier au grand public. En 2002, l'actrice, qui sait se faire assez discrète sur grand écran, retrouve Jonathan Demme pour La Vérité sur Charlie, un remake du Charade de Stanley Donen. Deux ans plus tard, elle explore pour la première fois l'univers de la science-fiction en s'illustrant dans Les Chroniques de Riddick aux côtés de Vin Diesel, puis fait partie du casting de l'oscarisé Collision.

En 2007, poursuivant une carrière éclectique et sans vagues, elle incarne la compagne de Will Smith dans A la recherche du bonheur, accompagne Eddie Murphy au générique de la comédie Norbit, et signe pour tourner dans Cours toujours Dennis, première réalisation d'un de nos Friends préféré David Schwimmer. 2008 est une grande année puisqu'on retrouve Thandiwe Newton à l'affiche de W. - L'improbable Président de Oliver Stone, biopic sur George W. Bush où elle interprète Condoleezza Rice, Rock'NRolla de Guy Ritchie et le film catastrophe 2012 de Roland Emmerich.

Dans les années 2010, Thandiwe Newton est surtout présente du côté du petit écran. La native de Londres rejoint ainsi le casting d'Urgences dans la peau d'une médecin engagée dans la lutte contre le SIDA qui a un enfant avec John Carter. Elle joue ensuite l'un des personnages principaux Rogue et La Gifle, mais c'est via Westworld qu'elle trouve son rôle le plus marquant. Dans cette série SF produite par J.J. Abrams et Jonathan Nolan, l'actrice campe une tenancière d'une maison close qui est aussi l'une des premières hôtes du parc Westworld à remettre en question son existence.

Sur grand écran, Thandiwe Newton joue la criminelle Val dans Solo: A Star Wars Story (2018) et la journaliste de Ma vie avec John F. Donovan (2019).