Après une formation d'animateur de personnages de deux ans à CalArts, John Musker entre à Disney en 1977. Il est d'abord assistant avant de passer animateur. Il travaille notamment sur Rox et Rouky en 1981. Quatre ans plus tard, il collabore au scénario de Taram et le chaudron magique avant de passer à la mise en scène en 1986 avec Basil, détective privé. Ces deux films marquent le début de sa collaboration avec Ron Clements.
John Musker cumule par la suite les fonctions de producteur, réalisateur et scénariste, en compagnie de son binôme Clement, sur La Petite Sirène (1989) et Aladdin (1992) qui rencontrent un succès considérable. Leur collaboration se poursuit sur le moins apprécié Hercule (1997) puis La Planète au trésor qui se solde par un gros échec financier.
Il faut attendre 2009 pour voir leur retour avec La Princesse et la grenouille qui est en 2D. Le dessin animé est favorablement accueilli par la critique et le public. En 2016, John Musker et Ron Clements livrent le très attendu Vaiana, la Légende du Bout du Monde, centré une jeune fille rêvant d’aventure qui, avec l’aide de Maui un demi-dieu se lance dans un voyage audacieux pour sauver son peuple.