Michael Stuhlbarg fait ses études de comédie à la prestigieuse Juilliard School de New York, puisétudie à la National Youth Theatre of Great Britain de l'Université de Londres et à l'UCLA en Californie. C'est en 1995 qu'il débute une carrière théâtrale qui va lui ouvrir les portes du cinéma. Le comédien décroche son premier rôle sur grand écran dans Sonia Horowitz, l'insoumise de Boaz Yakin où il donne la réplique à Renée Zellweger. Trois ans plus tard, l'acteur incarne Cohen dans un film historique, The Grey zone, se déroulant dans des camps de concentration.
Michael Stuhlbarg fait ensuite une incursion dans la petite lucarne avec des apparitions dans les séries New York Section Criminelle et Damages en 2007. Il se glisse dans la peau du Dr Bernard Herschenfeld et donne la réplique à Glenn Close. La même année, Michael est engagé par le grand Martin Scorsese pour jouer le violoniste Louis Bernard pour une publicité basée sur un scénario inachevé d'Alfred Hitchcock (La Clé de la réserve).
En 2009, l'acteur tourne sous la direction de Ridley Scott pour Mensonges d'Etat aux côtés de Leonardo DiCaprio et Russell Crowe. Hollywood lui fait les yeux doux mais Michael reste prudent et continue de travailler pour la télévision (Ugly Betty). Toutefois, la même année, le comédien tourne dans le film qui va le révéler aux yeux du monde. Joel et Ethan Coen lui confient le rôle de Larry Gopnik dans A Serious Man, un professeur de physique de confession hébraïque qui s'interroge sur sa foi et dont la vie prend une tournure fâcheuse. Sa prestation est unanimement saluée.
C'est naturellement que Martin Scorsese fait à nouveau appel à lui en 2010. Cette fois pour un rôle bien plus conséquent, celui du gangster Arnold Rothstein dans la série à succès Boardwalk Empire. En parallèle, le comédien enchaîne les projets au cinéma. Toujours sous la houlette de Scorsese, il incarne René Tabard dans Hugo Cabret en 2011 avant de se glisser dans la peau de Griffin dans Men In Black III. Très sollicité, Michael est en vue en 2012 avec des rôles dans les films 7 Psychopathes de Martin McDonagh, Lincoln de Steven Spielberg et Hitchcock de Sacha Gervasi.
Second couteau de prestige, on le voit dans Blue Jasmine, Steve Jobs, Dalton Trumbo, Premier Contact, La Forme de l'eau, Call Me By Your Name et Pentagon Papers. Il effectue aussi une incursion dans le MCU via le personnage du Docteur Nicodemus West dans Doctor Strange (2016) et sa suite (2022). Mais c'est du côté des séries qu'il est le plus actif : en témoignent ses prestations dans Fargo, The Looming Tower et Dopesick, dans laquelle il joue l'ignoble Richard Sackler, président de Purdue Pharma, une société responsable de la banalisation du dangereux médicament OxyContin.
A l'aise dans la peau de personnage terrifiants, Michael Stuhlbarg joue un parrain de la mafia dans Your Honor, série criminelle et judiciaire emmenée par quelqu'un qu'il connaît bien en la personne de Bryan Cranston (Dalton Trumbo).