Neveu de Sylvie Vartan et cousin de David Hallyday, Michael Vartan passe sa jeunesse entre les Etats-Unis et la France (à Fleury en Normandie), avant de partir définitivement à Los Angeles à 18 ans. Il y retrouve sa mère, américaine, qui l'incite à prendre des cours de comédie. Il fait ses débuts au cinéma dans les films français Un homme et deux femmes (1991), puis Promenades d'été (1992) où il tient un rôle assez important. Sa carrière internationale débute avec le film Fiorile des frères italiens Taviani, pour lequel il est nommé aux Césars en 1993. Le Porteur de cercueil (1996), avec Gwyneth Paltrow et David Schwimmer, le révèle aux Etats-Unis.

Michael Vartan participe à plusieurs séries télé, notamment un épisode de Friends (1997) où il joue le fils de Richard (Tom Selleck), puis le temps de deux épisodes d'Ally McBeal (2000) où il fait chavirer le coeur de la belle avocate. Il doit sa consécration au rôle de l'agent de la CIA Michael Vaughn dans Alias (2001), aux côtés de Jennifer Garner. Il obtient en outre le premier rôle de Big Shots en 2007 (mais la série s'arrête dès la fin de la première saison) et le deuxième de HawthoRNe : infirmière en chef.

Au cinéma, Michael Vartan côtoie de grands noms, comme Matthew Lillard et Keri Russell dans Cursus fatal (1998), Drew Barrymore et David Arquette dans Collège attitude (1999), Madonna et Rupert Everett dans Un couple presque parfait (2000), Robin Williams dans Photo obsession (2002), Sam Worthington dans Solitaire (2008) ou encore Dermot Mulroney et Chazz Palminteri dans Jolene, (id.). Entre temps, dans la comédie Sa mère ou moi ! (2005), il se retrouve au milieu d'une guerre de nerfs que se livrent sa mère (interprétée par Jane Fonda) et sa future femme (jouée par Jennifer Lopez) juste avant leur mariage. En 2011, il est à l'affiche de Colombiana, un thriller explosif dans lequel il a une relation charnelle avec la belle Zoe Saldana.

Le comédien rejoint ensuite la saison 2 de Bates Motel dans le rôle de George Heldens, un homme qui s’intéresse beaucoup à Norma Bates (Vera Farmiga).