Il a révolutionné la musique américaine du XXe siècle. Son Imaginary Landscape No. 1, composé en 1939, est considéré comme la première partition de musique électronique. L'année précédente, il avait créé un orchestre de percussions et composé une oeuvre pour « piano préparé », où des objets tels que des vis ou des boulons étaient insérés entre les cordes de l'instrument pour en modifier le son. À la fin des années 50, il a composé des partitions laissant aux interprètes le choix des sons à utiliser. Il a interprété en 1962 une œuvre dans laquelle il coupait des légumes, les passait au mixer et en buvait le jus.