Après s'être aguerri à la télévision canadienne, Michael J. Fox pose ses valises à Hollywood. D'emblée, il rencontre le succès avec la série télévisée Sacrée Famille. Mais c'est en 1985, avec le Retour vers le futur de Robert Zemeckis (et plus tard, ses deux suites), qu'il se révèle véritablement au niveau international.

Pour l'anecdote, l'acteur renonce dans un premier temps à incarner Martin "Marty" McFly, NBC refusant de le libérer de Sacrée Famille. Eric Stoltz le remplace mais sa sensibilité comique ne correspond pas aux attentes du réalisateur et de Steven Spielberg (producteur). Il est renvoyé au bout de cinq semaines de tournage. L'équipe parvient ensuite à trouver un accord avec NBC... Et Michael J. Fox doit alors retourner toutes les scènes de Stoltz... Tout en jouant dans Sacrée Famille !

A leur sortie (en 1985, 1989 et 1990), les films récoltent respectivement 386, 332 et 244 millions de dollars dans le monde et ce pour des budgets compris entre 20 et 40 millions.

Auréolé de cette réussite, Michael J. Fox poursuit une belle carrière sur grand écran en prenant soin de toucher à tous les genres. En 1989, il tourne pour Brian De Palma dans Outrages. On le voit également en 1991 dans Doc Hollywood et La Manière forte, ou en 1995 dans Brooklyn Boogie de Wayne Wang et Paul Auster. Mars Attacks! (1996 – Tim Burton) et Fantômes contre fantômes (1996 – Peter Jackson) constituent les dernières véritables apparitions du comédien au cinéma.

En 1998, l'acteur révèle le mal qui le ronge depuis sept ans : il est atteint de la maladie de Parkinson. Forçant l'admiration par son courage, il crée la fondation Michael J. Fox pour la maladie de Parkinson. En mai 2000, il fait ses adieux au monde du spectacle, et quitte la série dont il était le héros durant quatre saisons : Spin City, dans laquelle il interprétait le chef du cabinet du maire de New York, chargé de rattraper les bourdes de son supérieur. Il reviendra cependant pour quelques épisodes de la saison 6.

Il prête également sa voix a des dessins animés tels Stuart Little, Stuart Little 2, ou encore Atlantide, l'empire perdu. Il apparaît cependant dans Scrubs ou Boston Justice, ainsi que dans Rescue Me. En 2014, il tourne une série adaptée de son histoire, une comédie titrée The Michael J. Fox Show, mais où il joue une version alternative de lui-même, celle d'un présentateur télé obligé de renoncer à sa vie professionnelle à cause de la maladie de Parkinson, mais dont la famille oeuvre en coulisses pour le faire à nouveau travailler.

Malgré la maladie, il continue à jouer la comédie, pour Designated Survivor, Larry et son nombril (dans laquelle il joue son propre rôle et se moque de son état), et The Good Wife, où il campe l'avocat Louis Canning, souffrant de dyskinésie (causant des mouvements du corps incontrôlables) dont il joue pour s'attirer la sympathie des juges et des jurés. Son dernier rôle de cinéma à ce jour est un caméo dans le film Netflix See You Yesterday, un film sur le voyage dans le temps dans lequel il joue un professeur qui déclare en levant les yeux au ciel : "Time Travel, Great Scott" ou littéralement "Du voyage dans le temps, Nom de Zeus !", en référence à Retour vers le futur.