D'origine texane, Amber Heard débute sa carrière d’actrice à 18 ans en participant à un épisode de Jack & Bobby, puis passe la même année sur grand écran dans Friday Night Lights de Peter Berg. Le film relate les aventures d'une équipe du football américain qui a connu le plus grand succès de l'histoire du Texas. Elle multiplie par la suite les apparitions dans des comédies, des drames ou des films d'horreur. En 2006, L' Affaire Josey Aimes lui permet de se faire remarquer en jouant Charlize Theron jeune dans les flashbacks du film. Un an plus tard, elle se montre sensuelle et envoûtante dans Alpha Dog où, petite amie d'Amanda Seyfried, elle dépucèle avec son amante le jeune Zach (Anton Yelchin).
Son premier rôle principal, Amber Heard l'obtient en 2006 pour Tous les garçons aiment Mandy Lane, le film d'horreur de Jonathan Levine, resté inédit dans les salles françaises. Le flm joue habilement sur sa dualité, entre ange et démon. Dans le même registre, mais avec plus d'humour, elle tient un petit rôle dans Bienvenue à Zombieland, de Ruben Fleischer. Le cinéma indépendant lui ouvre ses portes avec deux films : Ex-Terminators, qui la place à l'affiche du même film que Heather Graham ou Jennifer Coolidge et la comédie produite par Judd Apatow, Délire Express.
Femme de caractère, elle est souvent choisie pour des personnages qui ne s'en laissent pas compter. C'est le cas en 2010 lorsqu'elle tourne Hell Driver, qui lui offre un rôle de serveuse sexy et téméraire, ou encore dans le thriller d’horreur And Soon the Darkness de Marcos Efron. Elle ajoute ensuite de grands noms à son parcours : en acceptant d'être poursuivie par un fantôme dans The Ward de John Carpenter. Elle joue également le premier rôle féminin face à Johnny Depp dans Rhum Express, adaptation d'un roman de Hunter S. Thompson.
Désormais considérée comme l'une des actrices les plus en vogue à Hollywood, Amber Heard s'illustre dans différents registres, de la comédie Syrup d'Aram Rappaport à la parodie d'action Machete Kills réalisée par Robert Rodriguez en passant par le thriller Paranoïa de Robert Luketic. Le comédienne renoue également avec la télévision en incarnant une playmate dans la série The Playboy Club. Particulièrement à l'aise dans les films d'action, elle forme un tandem de choc avec Kevin Costner dans 3 Days to Kill de McG et côtoie un autre acteur de légende, Christopher Walken, dans la comédie dramatique When I Live my life Over Again réalisée par Robert Edwards.
2015 est une année chargée pour la comédienne qui est tout d'abord à l'affiche de la suite de Magic Mike, Magic Mike XXL. Elle joue par la suite dans The Danish Girl, qui retrace la transformation du peintre Einar Wegener en Lili Elbe, connue comme la première femme transgenre. L'actrice s'illustre ensuite dans le thriller London Fields de Matthew Cullen.
En 2017, elle intègre l'univers DC en se glissant dans le costume de Mera, compagne du super-héros Aquaman et Reine d'Atlantis dans les films Justice League et Aquaman. Un personnage qu'elle retrouve dans la suite de ce dernier, Aquaman and the Lost Kingdom (2023), toujours avec le massif Jason Momoa dans le rôle-titre.
Vue depuis en chanteuse de rock dans Her Smell (2019) et récemment au générique de The Stand, série adaptée du Fléau de Stephen King, Amber Heard fait aussi parler d'elle en dehors des plateaux pour sa relation tumultueuse avec Johnny Depp, rencontré sur le tournage de Rhum Express. Mariée à l'acteur en 2015, elle demande le divorce quinze mois plus tard et l'accuse de violences conjugales. Depuis, l'ancien couple ne cesse de se déchirer et fait la une de la presse à scandale. Au terme d'un long procès, Amber est reconnue coupable de diffamation contre Depp, et condamnée à lui verser 15 millions de dollars de dommages et intérêts. L'acteur, quant à lui, devra payer 2 millions de dollars à son ex-femme.