Élevé par un père professeur d'histoire et une mère voyante, Billy Bob Thornton commence sa carrière artistique comme batteur et chanteur dans le groupe Tres Hombres. En 1981, il part à Los Angeles avec son ami d'enfance, Tom Epperson, afin de tenter une carrière d'acteur et de scénariste. Les débuts sont difficiles, il doit enchaîner les petits boulots mais décroche néanmoins quelques rôles dans des séries télé, dont Hearts Afire, et sur grand écran avec Hunter's Blood en 1987. Dealer assassin dans Un faux mouvement (1990) de Carl Franklin, il joue les seconds couteaux dans des productions parfois importantes et remarquées telles que Proposition indécente (1993) ou Dead Man (1994).

En 1996, Billy Bob Thornton se met en scène dans Sling Blade, film pour lequel il est cité à l'Oscar du Meilleur acteur et grâce auquel il remporte celui du Meilleur scénario adapté. Cinq ans plus tard, il dirige Matt Damon et Penélope Cruz dans De si jolis chevaux qui ne remporte pas le même succès critique mais confirme ses talents de réalisateur. Devant la caméra, il affectionne les rôles "d'idiots" et de marginaux (U-Turn, Un plan simple, Bandits), mais également ceux qui nécessitent une certaine assurance. On le retrouve ainsi conseiller de John Travolta dans Primary Colors, aiguilleur du ciel aux côtés de John Cusack, expert de la NASA dans Armageddon... Côté vie privée, le couple excentrique qu'il forme jusqu'en 2003 avec Angelina Jolie, de presque vingt ans sa cadette, défraye la chronique.

En 2001, les frères Coen lui offrent un premier rôle mémorable dans le film noir The Barber : l'homme qui n'était pas là. Salué par la critique, le film achève d'installer sa notoriété. L'année suivante, en gardien de prison raciste, il donne la réplique à Halle Berry dans A l'ombre de la haine. Mais la comédie reste son point fort : faux Père Noël alcoolique et lubrique dans Bad Santa, il entraîne une équipe de base-ball médiocre dans le remake Bad News Bears, enseigne à L'École des dragueurs et interprète l'incurable Monsieur Woodcock (2007) aux côtés de Seann William Scott.

Après deux thrillers centrés sur les dangers des nouvelles technologies, L'Oeil du mal de D.J. Caruso en 2008 et Informers de Gregor Jordan en 2009, l'acteur s'essaie de nouveau au film d'action musclé via Faster, dans lequel il donne la réplique à un habitué du genre en la personne de Dwayne Johnson.

En 2011, le comédien s'essaie de nouveau au doublage, quatorze ans après Princesse Mononoké, pour le film d'animation Le Chat Potté de Chris Miller. Tout en continuant de s'illustrer dans des thrillers tels que The Baytown Outlaws ou Cut Bank, Billy Bob Thornton se fait également remarquer dans différents films historiques prenant pour cadre l'Amérique des années soixante comme Parkland et surtout Jayne Mansfield's Car, son quatrième film en tant que réalisateur où il incarne un vétéran de la Seconde Guerre mondiale.

2014 est une année clé pour Billy Bob Thornton qui décroche l'un des rôles principaux de la série Fargo, celui d'un tueur à gages froid, manipulateur et extrêmement dangereux, rappelant le personnage campé par Javier Bardem dans No Country for Old Men. Ce retour à la télévision s'accompagne également d'une participation à un épisode de la huitième saison de The Big Bang Theory. L'acteur ne délaisse pas pour autant le cinéma et figure au casting du film Le Juge où il s'oppose à l'avocat Robert Downey Jr qui cherche à éviter la prison à son père joué par Robert Duvall.

L'année suivante, on retrouve Billy Bob Thornton au casting d'Entourage, l'adaptation au cinéma de la série comique culte.