Miki Manojlovic se fait remarquer très tôt dans sa Yougoslavie natale, au théâtre et sur petit écran. Issu de l'Ecole des Arts Dramatiques de Belgrade, il est à partir du début des années 70 l'un des comédiens phares de l'Europe de l'Est, mais se fait relativement discret au cinéma. En 1984, son rôle vedette dans le Papa est en voyage d'affaires de son compatriote Emir Kusturica, Palme d'Or au Festival de Cannes, lui apporte la reconnaissance internationale.

La carrière de Miki Manojlovic est alors étroitement liée à celle d'Emir Kusturica. Les deux hommes, après Papa est en voyage d'affaires, collaborent à trois nouvelles reprises, pour Underground (1995), Chat noir, chat blanc (1998) et Promets-moi (2006). Le parcours du comédien est également marqué par un éclectisme notable et un goût pour les productions hexagonales. S'il continue de beaucoup travailler en Europe de l'Est (Migrations, Tango argentino, Baril de poudre), il tourne ainsi beaucoup en France, pour des cinéastes aussi côtés que Nicole Garcia (Un week-end sur deux), François Ozon (Les Amants criminels) ou Jean-Jacques Beineix (Mortel transfert).

Dans les années 2000, Miki Manojlovic continue de varier les genres avec gourmandise. Il est ainsi l'affiche de la comédie Ze Film (2004) puis enchaîne avec des productions plus ambitieuses comme les drames L'Enfer (2005) et Irina Palm (2006). En 2008, on le retrouve dans les salles obscures dans Largo Winch, incarnant Nerio Winch, le père de Largo alias Tomer Sisley.