Les premières années de Nelsan Ellis ne sont pas tendres. Séparé de sa mère, meurtrie par un divorce violent, le futur comédien grandit entre l’Alabama et l’Illinois, où il est élevé par des proches. Au moment de voler de ses propres ailes, il prend la direction de l’armée américaine, mais n’y trouve pas son compte. Il se dirige donc vers la prestigieuse Julliard School, où il étudie les arts dramatiques. Il en sort diplômé en 2004.
C'est sur le petit écran, avec Warm Springs, un téléfilm consacré au président Roosevelt et sa lutte contre la polio, que Nelsan Ellis fait ses débuts. S’il n'y fait qu’une courte apparition, ce n'est pas le cas avec la série policière The Inside, où il tient un rôle plus important, celui de Carter Howard, l’un des membres de l’unité spéciale chargée de traquer les criminels. Il enchaîne ensuite les rôles, sans grand succès, puis à partir de 2008, voit sa notoriété exploser lorsqu'il rejoint la distribution de la série vampirique True Blood, dans le rôle Lafayette Reynolds, le cuisinier gay aussi excentrique qu’attachant du Merlotte's. Personnage qu’il interprète avec génie, et dont les apparitions et répliques tranchantes arrachent des sourires. Sa prestation lui vaut plusieurs Satellite Awards, un Emmy Awards... et le soutien inconditionnel des fans de la série, qui en font l'un des leurs personnages préférés. Ellis gagne également le respect de la communauté LGBT, qui voit dans le fantasque (et outrageusement maquillé) Lafayette un espoir d'acceptation des minorités sexuelles. Les 15 et 16 juillet, l'acteur devait d'ailleurs être l'un des invités d'honneur de la Queer Expo, la toute première manifestation culturelle LGBT organisée en Australie.
Toujours en 2008, on l’aperçoit dans The Express, puis l'année suivante dans Le Soliste, aux côtés de Jamie Foxx et Robert Downey Jr. Repéré par le réalisateur Tate Taylor, l'abonné aux seconds rôles monte d'un cran avec le très touchant La Couleur de Sentiments. Le film, qui relate la lutte contre les inégalités sociales à travers le regard de femmes de ménage noires, est un succès critique et commercial. Dans un registre similaire, il est également au générique du Majordome (2013), pour lequel il se glisse dans la peau de Martin Luther King. En 2014, il retrouve Tate Taylor pour Get on Up, le biopic consacré au parrain de la soul James Brown, dans la peau de Bobby Bird, principal collaborateur et vocaliste du chanteur disparu en 2006. Il rejoint ensuite la distribution de Elementary, dont il venait de terminer le tournage de la saison 5 lorsqu'il succombe des suites d'une crise cardiaque.
Marc-Emmanuel Adjou