Après quelques années de mannequinat, Phoebe Cates débute sa carrière cinématographique en 1982, dans Paradis et surtout la comédie adolescente Ca chauffe au lycée Ridgemont, avec notamment une remarquée scène topless devant Judge Reinhold. Mais c'est en 1985 que la jeune américaine connaît la gloire avec le rôle féminin principal de la comédie fantastique culte Gremlins, rôle qu'elle reprendra cinq ans plus tard dans la suite.

Phoebe Cates s'illustre ensuite dans la comédie Private School, aux côtés de Matthew Modine, puis voit sa carrière prendre une tournure plutôt atypique. On la voit ainsi donner la réplique à des actrices françaises (Arielle Dombasle dans Lace et Emmanuelle Béart dans Date With An Angel) ou encore Michael J. Fox (Les Feux de la nuit). Les productions sont modestes, mais les castings toujours relevés, comme avec Une pause, quatre soupirs, où elle joue aux côtés de Bridget Fonda, Tim Roth et Eric Stoltz.

En 1989, Phoebe Cates épouse l'acteur Kevin Kline, rencontré quelques années auparavant lors d'une audition pour Les Copains d'abord. Le couple, qui aura trois enfants, se donne la réplique dans Princess Caraboo (1994) et The Anniversary Party (2000), qui marque la dernière apparition à l'écran de l'actrice. Phoebe Cates est aujourd'hui très éloignée des plateaux, puisqu'elle dirige une boutique de cadeaux à New York.