C'est en 1933 que William Witney intègre l'industrie du septième art en tant que simple coursier. Mais l'américain grimpe rapidement les échelons et se lance dès 1937 dans la mise en scène de serials pour le compte du studio Republic qui fait alors de cette nouvelle forme cinématographique sa marque de fabrique.
William Witney signe 24 de ces feuilletons d'une heure environ, projetés en ouverture et fermeture de longs métrages vedettes dans les salles des années 40. Parmi ces serials, retenons Le Retour de Zorro, La Fille de Fu Manchu ou encore Les Aventures du Capitaine Marvel.
En 1946, celui qui aura apporté énormément à la mise en scène met à terme à la réalisation de serials et se concentre sur les longs métrages. Pour le cinéma, il signe de nombreuses séries B ainsi que des westerns, parmi lesquels Le Passage de Santa-Fé, The Bonnie Parker Story, La Fureur des Apaches ou encore Le Maître du monde, adapté d'un roman de Jules Verne. Pour la télévision, William Witney se distingue en réalisant des centaines d'épisodes de séries, et notamment certains de Lassie et Bonanza
Celui que prennent pour exemple de nombreux artistes contemporains, comme Quentin Tarantino, termine sa carrière au milieu des années 70. Virtuose de la caméra, il est à l'origine de la chorégraphie de combats sur grand écran.