Sean Murray démarre sa carrière d'acteur par des apparitions dans les séries télé Urgences (1995), Les Anges du bonheur et Boston Public. En 2000, il obtient un rôle récurrent dans JAG, avant de s'établir dans son spin off, NCIS : Enquêtes spéciales, où il interprète l'agent spécial Timothy McGee à partir de la 2ème saison (2004).