Melinda Clarke grandit en Californie avec sa mère, danseuse, et son père, l'acteur John Clarke, connu pour son interprétation de Mickey Horton pendant 39 ans dans le soap Des jours et des vies. A 18 ans, Melinda Clarke commence par être mannequin à Los Angeles, avant de rejoindre son père dans Des jours et des vies en 1989, ce qui marque le début de sa carrière d'actrice.

Elle se tourne vers le cinéma en 1991 avec Hot under the collar, puis Young Goodman Brown (1993). Elle gagne ses premiers fans grâce au film d'horreur Le retour des morts-vivants 3 (1993), avant de jouer dans Spawn (1997), adaptation cinématographique des comics du même nom.

A la télévision, Melinda Clarke apparaît dans de nombreuses séries à succès, notamment la série comique Seinfeld, Xena, la guerrière (1997), Les Experts, ou encore Charmed (2002) dans le rôle d'une Sirène. En 2003, elle incarne la garce Julie Cooper dans la série Newport Beach.