De son vrai nom John, Scoot McNairy grandit au Texas, où il commence sa carrière au début des années 2000 en s'affichant dans des films indépendants tels Wrong Numbers ou Sexless. Il envisage cependant de rester derrière la caméra : pour ce, il déménage à Los Angeles pour devenir directeur de la photographie, mais c’est bien en tant qu’acteur qu’il poursuit son parcours cinématographique.

McNairy fait ses premiers pas à Hollywood en alternant cinéma et télévision. Sur grand écran, il occupe de petits rôles, notamment dans Wonderland (2003), La Coccinelle revient (2005) ou Bobby (2006) réalisé par Emilio Estevez. Parallèlement à sa carrière au cinéma, il fait également quelques apparitions dans des séries télévisées à succès (Six Feet Under, Bones, The Shield, etc.).

Scoot McNairy commence à se faire un nom en 2007 avec In Search of a Midnight Kiss, film qu’il produit et dans lequel il campe le personnage principal. En 2010, il est en tête d'affiche du film indépendant de science-fiction Monsters, réalisé par le Britannique Gareth Edwards. C’est le couple qu’il forme avec la comédienne Whitney Able, sa femme, qui convainc le réalisateur de lui donner le rôle.

2012 voit Scoot McNairy multiplier les projets et accéder à un degré de notoriété supérieur : il tient l'un des rôles principaux dans le film de gangsters au casting exceptionnel Cogan : Killing Them Softly, dans lequel il partage un grand nombre de scènes avec Brad Pitt, et apparaît grimé et méconnaissable dans le très bien reçu Argo, troisième long métrage réalisé par Ben Affleck.

En 2013, il continue de côtoyer d’importantes personnalités du cinéma en s’affichant dans Promised Land, porté par Matt Damon. Tournant beaucoup, l'acteur enchaîne les seconds rôles avec une cadence impressionnante, puisqu'on le voit dans 12 Years a Slave, The Rover, Non-Stop, Batman v Superman, Sleepless, War Machine, My Deer Hunter Dad, Destroyer et Blonde.

En parallèle, Scoot est actif côté séries, comme en témoignent ses prestations dans Halt and Catch Fire, Godless et True Detective. Il fait aussi montre de ses talents de doubleur sur Narcos: Mexico (où il est le narrateur), ou les programmes animés Panthéon et Invincible. En 2024, il est confronté à un James McAvoy inquiétant dans Speak No Evil, remake du thriller psychologique danois Ne dis rien.