Dès son enfance, Craig Sheffer se passionne pour le théâtre. Il perfectionne son art à l'Université East Stroudsburg, et une fois son diplôme en poche, il part pour New York pour débuter sa carrière.
En moins d'un an, des producteurs le remarquent sur les planches et lui proposent un rôle dans That was Then... This is Now où joue un certain Emilio Estevez. En 1992, il obtient l'un des rôles principaux du film de Robert Redford, Et au milieu coule une rivière, aux côtés de Brad Pitt. Entre deux saisons des Frères Scott, il réalise son premier film, American Crude, avec pour acteurs Michael Clarke Duncan, Rob Schneider et Ron Livingston.
Il se fait connaître sur le petit écran en interprétant Keith Scott, l'oncle de Lucas (Chad Michael Murray) dans Les Frères Scott.