Le look de Madame Doubtfire a nécessité une attention toute particulière de la part de l'équipe du film. Le réalisateur Chris Columbus se souvient, amusé, avoir "d'abord essayé une approche légère : du rouge à lèvres et un simple maquillage. Mais on reconnaissait instantanément Robin. Ensuite, on a essayé des faux nez : pas plus convaincant ! Alors, on a décidé de lui refaire tout le visage. Après que nous ayons consulté quelque 500 photos de femmes, Greg Cannom trouva le portrait d'une vieille dame anglaise qui représentait vraiment la Mamie idéale."
Robin Williams n'a pas seulement été attiré par le potentiel comique de Madame Doubtfire. Pour lui, l'histoire " constituait un biais intéressant pour évoquer le sort des enfants de divorcés, la façon dont ceux-ci sont, fréquemment, pris en otages et ballottés d'un parent à l'autre. C'est cela que j'ai eu envie de montrer à travers la curieuse aventure de Madame Doubtfire."
Madame Doubtfire est l'adaptation d'un roman écrit par Anne Fine et intitulé Alias Madame Doubtfire. "L'idée de base du roman "Alias Madame Doubtfire" m'avait plu et le personnage de Daniel me séduisait par sa personnalité très contrastée, son attachement exclusif à ses enfants, sa jalousie féroce, son humour et sa chaleur", se souvient la productrice Marsha Garces Williams.
Madame Doubtfire est le premier long métrage produit par Blue Wolf Productions, la société de production commune de Robin Williams et de son épouse et collaboratrice Marsha Garces Williams.
Madame Doubtfire a remporté l'Oscar du Meilleur maquillage en 1994. La même année, le film a reçu deux Golden Globes : celui de la Meilleure comédie et celui du Meilleur acteur, pour Robin Williams.
Trois raisons ont poussé le réalisateur Chris Columbus à se lancer dans l'aventure Madame Doubtfire. "La première est qu'il est rare de trouver un scénario de comédie dont les prémisses fonctionnent aussi bien. La deuxième est qu'il m'offrait l'occasion de travailler avec Robin que je considère comme un génie. Enfin, c'était une chance de m'essayer à un registre comique plus adulte et plus sophistiqué", explique le cinéaste.
Au sujet de Robin Williams, Chris Columbus ne tarit pas d'éloges. "Robin est un acteur providentiel, qui se donne à 150%", s'exclame-t-il. "Je n'ai jamais vu un comédien, une superstar, travailler plus dur. Il peut tourner des heures et des heures sans jamais se fatiguer. Il ne quitte jamais le plateau, et pousse chacun à donner le maximum."
A une semaine du 20ème anniversaire de sa sortie américaine, Madame Doubtfire a indirectement sauvé une femme en train de s'étouffer : sa fille avait en effet appris, grâce à l'une des scènes du film, comment porter secours à une personne dans cette situation, et pratiqué les gestes nécessaires.