Meurtre mystérieux à Manhattan est le premier film policier réalisé par Woody Allen. A l'origine, le cinéaste souhaitait faire de Annie Hall une enquête policière, mais ayant peu à peu éliminé cet aspect du film, il décida de le garder pour un film suivant, en l'occurrence Meurtre mystérieux à Manhattan.
Woody Allen s'est basé sur une véritable histoire policière rédigée avec Marshall Brickman pour bâtir le projet. Mais il s'est aussi librement inspiré du long métrage L'Introuvable, réalisé en 1934 par W.S. Van Dyke. Avant toute chose, le cinéaste new-yorkais voyait là l'occasion de s'amuser avec un film qu'il considérait comme mineur dans sa filmographie. Dans ses entretiens avec le journaliste suédois Stig Björkman, il déclarait ainsi : "J'ai l'impression de m'être fait un petit cadeau, de m'être accordé le plaisir de faire un film qui m'amuse. (...) Ce film a donc été une gourmandise, plutôt qu'un solide repas. Je suis très content de l'avoir fait, car j'en ai retiré beaucoup de plaisir."
Tourner Meurtre mystérieux à Manhattan n'a pas été aisé pour Woody Allen. Le cinéaste traversait à l'époque une période difficile dans sa vie privée. C'est en effet à l'approche du tournage qu'Allen quitta sa femme Mia Farrow pour vivre avec la jeune fille adoptive de cette dernière, Soon Yi.
Cet épisode de la vie privée du cinéaste new-yorkais eut un grand retentissement médiatique qui se répercuta sur Meurtre mystérieux à Manhattan. Outre le fait que Mia Farrow laissa sa place à Diane Keaton dans le film, le rôle de Marcia Fox, initialement prévu pour une jeune fille, fut attribué à une personne plus mûre (en l'occurence Anjelica Huston) afin d'éviter tout rapprochement éventuel avec la nouvelle jeune compagne de Woody Allen.
Meurtre mystérieux à Manhattan est l'un des sept films ayant marqué la riche collaboration entre Woody Allen et l'actrice Diane Keaton. Entamée en 1973 avec Woody et les robots, celle-ci s'est poursuivie avec Guerre et amour, Annie Hall, Intérieurs, Manhattan, Radio Days et Meurtre mystérieux à Manhattan.
Avec Meurtre mystérieux à Manhattan, Woody Allen retrouve l'une de ses actrices fétiches en la personne de Diane Keaton. Dans l'une des scènes du film, celle-ci déclare détester porter une cravate avec une jupe. Un clin d'oeil appuyé à la plus célèbre collaboration des deux artistes, Annie Hall, où Keaton immortalisa cette tenue particulière.
La scène finale de Meurtre mystérieux à Manhattan, dans laquelle Woody Allen est la victime d'un jeu de miroirs dans les coulisses d'un théâtre, rend hommage à La Dame de Shanghai d'Orson Welles. Dans ce long métrage, Rita Hayworth se reflètait dans les miroirs brisés qui l'encerclaient.