Ce n'est pas la première fois qu'un roman de John Steinbeck est adapté au cinéma. En 1940, John Ford réalise Les Raisins de la colere. En 1952, Steinbeck est le scénariste de Viva Zapata ! d'Elia Kazan. Ce dernier adapte A l'Est d'Eden en 1955. Par ailleurs, Lewis Milestone tire une première version cinématographique du roman Des souris et des hommes en 1939. Dix ans plus tard celui-ci réalise Le Poney rouge. John Steinbeck est l'auteur du roman et du scénario.
En 1939, Lewis Milestone réalise une première adaptation du roman Des souris et des hommes. Deux grands acteurs de l'époque y tiennent les rôles principaux : Burgess Meredith et Lon Chaney Jr.. On retrouve le premier dans Illusions perdues (1941, Ernst Lubitsch) ou encore Le Journal d'une femme de chambre (1946, Jean Renoir). Quant au second, il joue notamment dans les Les Tuniques ecarlates (1940, Cecil Blount de Mille) et Le Fils de Dracula (1943, Robert Siodmak).
Gary Sinise n'a réalisé que deux films : Rien à perdre en 1988 et Des souris et des hommes en 1992. John Malkovich joue dans les deux.
Gary Sinise fait une brève apparition dans Dans la peau de John Malkovich. Cette participation amicale révèle la complicité des deux acteurs-réalisateurs.
Gary Sinise porte les casquettes de réalisateur, de producteur et d'acteur dans Des souris et des hommes . En outre, le directeur de la photographie du film n'est autre que son père, Robert L. Sinise.
Aux Etats-Unis, la crise de 1929 et ses conséquences désastreuses ont inspiré bon nombre d'artistes de l'époque : Charles Chaplin (Les Temps modernes), John Ford (Les Raisins de la colere), ou encore King Vidor (Notre pain quotidien). Avec Des souris et des hommes, Gary Sinise propose un retour sur cette période. Mais son film est davantage une histoire d'amitié sur fond social difficile qu'un film engagé.
Dans Des souris et des hommes, John Malkovich joue le rôle d'un homme aussi imposant que naïf. Dans Le Roi des aulnes (1996, Volker Schlöndorff) , il est un simple d'esprit qui n'a pas conscience de la portée de ses actes.