L'idée du personnage de Duprée, dans Toi et moi... et Duprée, est née au moment du mariage de Mike LeSieur, le scénariste : "A l'époque, beaucoup de mes amis convolaient également, et la plupart choisissaient pour témoin le même célibataire endurci, toujours prêt à nous dépanner, à nous conseiller, à mettre l'ambiance dans une soirée. J'ai pensé alors à écrire un film sur deux gars qui sont les meilleurs amis du monde jusqu'à ce que l'un d'eux rompe le pacte en décidant de se marier." Le personnage de Duprée a cependant pris de plus en plus d'ampleur au fil de l'écriture.
Toi et moi... et Duprée met en scène un drôle de ménage à trois entre les jeunes mariés Carl et Molly Peterson et le meilleur ami de ce-dernier Randolph Duprée, qui décide de s'incruster dans leur vie après avoir été licencié et plaqué par sa copine. "Le film capte ce moment clé dans la vie d'un homme où il croit devoir choisir entre son meilleur copain et sa femme. L'intéressant, ici, c'est que vous vous attachez autant à la relation de Molly et Carl qu'à celle de Carl et Duprée, et souhaitez que toutes les deux se prolongent du mieux possible.", précise le réalisateur Anthony Russo.
L'acteur américain Owen Wilson s'est retrouvé impliqué très rapidement dans le projet Toi et moi... et Duprée. Son agent lui a fait parvenir une première mouture du scénario qu'il décida alors d'enrichir avec ses propres idées concernant le personnage qu'il allait incarné : "Je me suis beaucoup amusé à travailler avec ce script avec Mike LeSieur car nous avons le même genre d'humour. Avec un dialoguiste aussi doué que lui, il était facile de trouver les mots appropriés à nos personnages, à commencer par Duprée, qui parle le même langage que les gosses du voisinage et se lie plus facilement à eux qu'avec des adultes car il est resté un grand enfant." Le jeune scénariste désirant à tout prix travailler avec Owen Wilson, en lui confiant le personnage de Duprée, a ainsi vu son rêve se concrétiser.
Toi et moi... et Dupree donne à Matt Dillon et Michael Douglas l'occasion d'être à nouveau partenaires de jeu dans une comédie, cinq ans après Divine mais dangereuse.
Les prises de vue de Toi et moi... et Duprée ont débuté le 7 octobre 2005 à Hawaii. L'ambiance festive a permis à l'équipe du film de se rapprocher et de se lier d'amitié dès le début du tournage. C'est ensuite à Los Angeles que tout le monde s'est retrouvé sous la direction d'Anthony Russo et Joe Russo pour tourner le reste des scènes.
Dans une scène de Toi et moi... et Duprée, le personnage d'Owen Wilson traverse un parking à la recherche de Carl. Dans ce-dernier, les spectateurs pourront observer le van jaune présent dans le film Little Miss Sunshine dont le tournage avait lieu au même endroit ce jour-là.