Le complot évoqué dans Le Grand attentat n'a rien de fictif : en février 1861, le président Lincoln, qui se rend à Washington pour prononcer son discours d'investiture, doit, à contrecoeur, emprunter un train spécial, de nuit, et déguisé, en raison des menaces d'attentat qui pèsent contre lui à Baltimore. Comme dans le film d'Anthony Mann, un détective du nom de Kennedy est alors chargé de l'affaire.
Interviewé en 1967 par Jean-Claude Missiaen pour Les Cahiers du cinéma, Anthony Mann déclarait à propos du Grand attentat : "J'ai essayé de faire du Hitchcock ou, si vous voulez, un exercice de haute voltige : le maximum de suspense et de tension dans une action très ramassée dans le temps et dans l'espace. Le film n'a pas trop mal marché mais je n'en suis que partiellement satisfait."
Partisan de l'abolition de l'esclavage, le Républicain Abraham Lincoln est élu président des Etats-Unis le 6 novembre 1860. Cette victoire provoque rapidement la Sécession des Etats du Sud, à commencer par la Caroline du Sud en décembre de la même année. S'ensuit une guerre civile qui durera quatre ans et fera 600 000 morts. Le 14 avril 1865, soit cinq jours seulement après la fin de la guerre, Abraham Lincoln est assassiné par un sympathisant sudiste, John Wilkes Booth, qui lui tire une balle dans la nuque alors qu'il assiste en compagnie de son épouse à une pièce de théâtre.
La comédienne Paula Raymond, qui figure au générique du Grand attentat était l'héroïne du film précédent d'Anthony Mann : La Porte du diable.
Militant de gauche, Will Geer, qui incarne le conducteur du train, sera victime du maccarthysme peu de temps après le tournage du Grand attentat (son second film avec Anthony Mann après Winchester 73) . En 1951, il sera mis sur liste noire pour avoir refusé de témoigner auprès de la tristement célèbre Commission des activités anti-américaines. Lui qui avait joué dans une dizaine de films depuis 1948 participera à seulement deux tournages jusqu'en 1962.
Au départ, le titre du film était Man on the train.