La cinéaste a choisi comme acteurs principaux John Cassavetes, un des auteurs majeurs du cinéma indépendant américain, et un des comédiens fétiches de celui-ci, Peter Falk. Le premier a déjà dirigé le second dans Husbands en 1971 et Une femme sous influence (il y campe le mari de Gena Rowlands) en 1975. Auparavant, ils s'étaient donné la réplique dans Les Intouchables de Giuliano Montaldo (1966). Cassavetes fera de nouveau appel à Falk pour pour Opening Night puis Big trouble.
Mikey and Nicky est le troisième long métrage de la comédienne et réalisatrice Elaine May. Après avoir formé dans les années 60 un tandem comique très populaire sur les planches avec Mike Nichols (qui fut longtemps son compagnon), elle se lance dans la réalisation en signant la comédie A new leaf et, dès l'année suivante, The Heartbreak Kid.
Le montage fit l'objet d'âpres discussions entre la réalisatrice et la Paramount, qui a gardé le final cut. Mickey and Nicky sort ainsi en 1976 dans une version désapprouvée par la réalisatrice. Dix ans plus tard, le film sort enfin dans sa version "director's cut". Mais la réalisatrice devra attendre 1987 pour tourner un nouveau film, Ishtar, avec Warren Beatty, Dustin Hoffman et Isabelle Adjani, qui se révèlera un échec cuisant. Notons qu'Elaine May avait déjà eu ce type de conflit avec la Paramount lors de la sortie de son premier film, A new leaf.
La réalisatrice avait imaginé confier un rôle de gangster au Président de la Paramount Frank Yablans, mais cette idée, comme on peut l'imaginer, n'a pas été du goût de tout le monde...