Producteur tout puissant derrière de nombreux chefs-d'oeuvres comme Sur les quais, The African Queen, Le Pont de la rivière Kwai ou Lawrence d'Arabie, Sam Spiegel imposa sa marque sur le film d'Arthur Penn, au point que leurs relations en pâtirent. Pour remplacer le grand directeur de la photographie Robert Surtees, qui déclara forfait parce qu'il était malade, il imposa Joseph LaShelle au metteur en scène, sans le consulter. La relation entre le directeur de la photo et Penn fut difficile, au point que le cinéaste estima que la facture globale du film en fit les frais. Le producteur refusa également à Penn le droit de monter lui-même le film. Le rythme de l'oeuvre fut à l'opposé de celui voulu par Penn,qui souhaitait un montage nettement plus nerveux, suggérant une forme d'hystérie.
Peinture sombre et sans concession d'une Amérique en proie à ses démons, La poursuite impitoyable se situe sur le plan visuel et narratif à la croisée des chemins, entre le cinéma hollywoodien classique (dans le bon sens du terme), et ce que l'on qualifiera plus tard de "Nouvel Hollywood", dont le cinéaste Arthur Penn fut une icône emblématique. Ainsi, le traitement de la violence dans le film, dont une terrible scène de quasi lynchage de Marlon Brando dans l'indifférence générale -scène qui fait encore froid dans le dos-, est annonciateur des effusions de sang du prochain film du metteur en scène, Bonnie and Clyde, en 1967.
Bien que brillant dans son incarnation du shériff Calder, Marlon Brando avait peu de considération pour son personnage. Il déclara d'ailleurs se contenter de le faire errer sur les plateaux de tournage...
Le directeur de casting du film rejeta la candidature de Faye Dunaway, qui venait alors de faire ses premiers pas de comédienne à l'écran dans une série TV, Seaway, en 1965, au motif plutôt incongru qu'elle n'était pas assez jolie pour faire du cinéma et qu'elle devrait rester au théâtre. L'actrice vengea finalement l'affront puisque Arthur Penn, réalisateur de La poursuite impitoyable, lui confiera en 1967 un rôle désormais entré dans la légende : Bonnie Parker, dans Bonnie and Clyde.
Brillant scénariste bien que trop rare (à peine dix scénarii écrit entre 1955 et 1997), Horton Foote est l'auteur du script Du silence et des ombres, le chef-d'oeuvre de Robert Mulligan. Un travail pour lequel il sera récompensé de l'Oscar du Meilleur scénario adapté. C'est aussi le film dans lequel Robert Duvall fait ses premiers pas au cinéma. Les deux resterons amis par la suite, jusqu'au décès du scénariste, survenu en 2009. En 1983, Horton Foote reçoit le second Oscar de sa carrière, pour le Meilleur scénario original de Tendre bonheur, réalisé par l'australien Bruce Beresford.