L'idée de Mon meilleur ami est née avant le tournage des Bronzés 3 amis pour la vie. Le scénario est une histoire originale imaginée par Olivier Dazat.
Patrice Leconte a accepté de réaliser le film car l'histoire lui permettait " de parler d'amitié et de l'absence d'amitié ". Le réalisateur ajoute qu'à ses yeux " c'est comme raconter une histoire d'amour. Il s'agit juste de changer les prénoms. "
Mon meilleur ami, réalisé juste après Les Bronzés 3 amis pour la vie, parle une fois de plus de l'amitié. Ce thème est récurrent dans la carrière de Patrice Leconte qui avoue que ce sujet lui tient particulièrement à coeur. Le réalisateur ajoute qu'il est, comme le héros de son film, incapable de dire qui est son meilleur ami...
Parti pour tourner une comédie, Patrice Leconte a souhaité apporter plus de profondeur au film et traiter le sujet avec moins de légèreté. Ce film est peu à peu devenu un mélange de genres, entre comédie et drame.
Patrice Leconte a pensé à Daniel Auteuil pour le rôle de François parce que l'acteur est à l'opposé du personnage. Pour le réalisateur, le film n'aurait pas aussi bien fonctionné avec un acteur étant le pléonasme de François.
C'est la seconde collaboration de Patrice Leconte et de Jérôme Tonnerre. Les deux hommes avaient déjà travaillé ensemble sur le scénario de Confidences trop intimes.
C'est la troisième fois que Patrice Leconte et Daniel Auteuil travaillent ensemble. L'acteur avait déjà été dirigé par le réalisateur sur les tournages de La Fille sur le pont et de La Veuve de Saint-Pierre.
Patrice Leconte a souhaité travailler avec Dany Boon après l'avoir vu dans La Doublure de Francis Veber. C'est la première fois que les deux hommes travaillaient ensemble.
Dany Boon et Daniel Auteuil s'étaient rencontrés sur le plateau de La Doublure de Francis Veber, mais les deux acteurs s'étaient simplement croisés et n'avaient pas tournés ensemble. C'est donc la première fois qu'ils jouaient réellement ensemble.
Après avoir fait un clin d'oeil au jeu radiophonique Le jeu des 1000 Francs dans Tandem, Patrice Leconte fait, cette fois-ci référence à Qui veut gagner des millions avec Jean-Pierre Foucault dans son propre rôle. Le réalisateur s'est intéressé à ce jeu télévisé pour le joker " appel à un ami ".
Pour la musique, Patrice Leconte a fait appel à un groupe dirigé par Xavier Demerliac : L'Attirail. Les deux hommes se sont rencontrés lors de l'élaboration de la bande originale de La Fille sur le pont avec Vanessa Paradis.
Patrice Leconte avait promis à Xavier Demerliac qu'il lui commanderai une musique de film. Ce qu'il fit pour Mon meilleur ami, "parce que la musique de Xavier Demerliac se rapproche de la fanfare et a quelque chose de joyeux, très loin de l'émotion facile."
Patrice Leconte a annoncé qu'après Mon meilleur ami il ne tournerait plus que trois longs métrages. Il mettra ensuite fin à sa carrière de réalisateur.