Peau d'ange est le premier long métrage de Vincent Perez en tant que réalisateur. Ce dernier avait auparavant mis en scène trois courts métrages : L'Echange (1992), Rien dire (1999) et Hier tu m'as dit demain (2000).
Concernant la préparation au rôle d'Angèle, Morgane Moré se souvient : "J'ai été impressionnée par la sérénité de Vincent Perez en tant que réalisateur. Il ne s'est énervé sur moi qu'une seule fois, mais j'en avais vraiment besoin. Il a constamment su me motiver sans m'enfermer. Il m'a laissée libre. Quand je n'y arrivais pas, il m'aidait à travailler, il m'apprenait des techniques d'acteur. Il a toujours été là. De son expérience d'acteur, comme de son expérience de réalisateur, il m'a enseigné beaucoup. C'était une vraie chance".
Pour la réalisation de son premier long métrage, Vincent Perez a suivi les conseils de Luc Besson qui lui a dit : "Tu es photographe, pourquoi tu ne cadres pas ton film". Vincent Perez a en effet suivi, avant de devenir acteur, une formation en photographie au centre Doret, une école située en Suisse.
Le tournage s'est déroulé durant deux semaines dans la région d'Auxerre, puis deux semaines en Anjou, à Cholet et dans la campagne voisine, et le reste dans les environs de Paris.
La chanson de Barbara La Petite Cantate tient une place importante dans le film. Vincent Perez a ainsi voulu rendre hommage à la chanteuse. Celui-ci explique : "Pour moi, cette chanson est un contrepoint à des situations fortes, pesantes. Elle est légère."
Vincent Perez et le directeur de la photographie Philippe Pavans de Ceccatty ont opté pour une image naturaliste, un peu pâle, sans contrastes trop marqués. Tous deux voulaient éviter une image esthétisante à outrance qui aurait été contre l'esprit du film.
Dominique Blanc figurait déjà au générique de L'Echange (1992), le premier court métrage de Vincent Perez. Valeria Bruni-Tedeschi et Karine Silla ont également fait équipe avec ce dernier dans son court métrage Rien dire (1999).