L’intrigue de Dans la peau de Blanche Houellebecq est née lorsque Guillaume Nicloux a entendu parler d’une soirée des sosies organisée à Liège. Le cinéaste avait par ailleurs le désir de donner à Blanche Gardin le rôle de la présidente de jury : "Ensuite je suis resté fidèle au scénario mais le réel s’est invité dans la fiction. Houellebecq était dans les finalistes du Prix Nobel deux mois avant le tournage et après la parution de l’entretien avec Michel Onfray dans « Front Populaire » tout a basculé. Il est passé de nobélisable à paria national. Ces évènements ont évidemment guidé l’échange politique que déclenche Blanche pendant la séquence apéritive."
Le film par s'ouvre sur une citation de l'écrivaine guadeloupéenne Maryse Condé : "Le rire est le premier pas vers la libération. On commence par rire. On rit donc on se libère. On se libère donc on peut combattre". Guillaume Nicloux explique : "Cette phrase est importante parce qu’elle donne le ton. Peut-on aujourd’hui aborder des sujets importants et complexes dans une comédie sans se sentir coupable ? Se libérer par le rire pour combattre des idées est une approche stimulante qui me semble salutaire."
Avec Dans la peau de Blanche Houellebecq, Guillaume Nicloux retrouve Michel Houellebecq, son acteur fétiche, après L'Affaire Gordji : Histoire d'une cohabitation, L'Enlèvement de Michel Houellebecq et Thalasso. Le metteur en scène explique pourquoi il a décidé de rassembler ce duo improbable composé de Blanche Gardin et du célèbre écrivain : "Entre récit fictionnel et exploration intime, ça m’intéressait de confronter deux personnalités aux antagonismes forts, que tout oppose politiquement, dans un film à revendications indépendantistes."
Guillaume Nicloux explique pourquoi il a choisi Blanche Gardin dans le rôle principal : "Blanche est un électron libre dans le paysage, elle me fait beaucoup rire. Dans le film elle agit sur Michel avec une certaine sollicitude, c’est elle qui le guide, l’engueule, le rassure parfois. Elle est aussi un emblème féministe très inspirant. Je la trouve talentueuse et courageuse."
L’Enlèvement de Michel Houellebecq et Thalasso obéissent à la même méthodologie : "Plus précisément, je rédige un document romancé et dialogué. Puis il y a les répliques que je donne à certains et pas à d’autres. Pendant les prises, j’interviens beaucoup mais je laisse aussi libre court aux improvisations. J’encourage les comédiens à mentir, à se tromper, à se confier, à nourrir le fantasme", confie Guillaume Nicloux.
Dans la peau de Blanche Houellebecq aborde certaines problématiques sociétales de l’époque, comme l’appropriation culturelle, ce qu’il faut dire ou ne pas dire, etc. Guillaume Nicloux précise : "Oui mais il reste bienveillant, ne serait-ce parce que je n’ai pas d’avis tranché sur l’évolution « woke », ce qui m’intéresse ce sont les réactions des protagonistes, je deviens alors le premier spectateur des débats. Le but est d’explorer des zones où l’on abandonne l’autocensure pour aborder certaines thématiques sous un angle moins policé. Plus largement, j’ai encouragé Cornélius à dire ce qu’il pense, il accule Blanche, Luc et Franck, alors enfermé dans la limousine et les confronte au passé esclavagiste subi par ses aïeux."