C'est en croisant Jean-Marc Barr dans un festival qu'Olivier Megaton a été touché par ce mélange de présence physique, de douceur et de romantisme qui le caractérise. Le réalisateur explique : "Jean-Marc Barr a une poésie qui m'intéresse. Il s'est complètement investi dans le projet. Il est parti se forger le corps et l'esprit six mois avant à San Diego, et a travaillé tous les jours sur la recherche de son personnage."
Pour Olivier Megaton, Asia Argento correspondait exactement au rôle d'Anita. Comme son personnage de femme-flic, elle souhaitait que sa vie prenne un nouveau départ.
Le cinéaste rêvait également de Frances Barber sans trop y croire. "C'est une comédienne gigantesque, une femme adorable et d'une gentillesse absolue", confie-t-il. "Elle n'est pas du tout maniérée comme son personnage dans le film, au contraire, elle est super punk dans l'esprit !"
La plus grande difficulté pour Olivier Megaton fut de trouver une jeune comédienne pour interpréter Alice. Il explique : "Le tournage démarrait en septembre, et au mois d'août à Lisbonne en pleine préparation du film, j'ai enfin trouvé une petite fille française (Alexandra Negrao) qui vit au Portugal, et jouait dans des télés favelas. Je savais que j'avais une comédienne qui pourrait tenir les cinquante jours de tournage."
L'action du film se déroulant essentiellement en Europe centrale, il a fallu choisir une langue fédératrice afin que tous les protagonistes puissent se comprendre. C'est la raison pour laquelle de nombreuses scènes furent tournées en anglais.
Pour adapter à l'écran La Sirène rouge, un roman de Maurice G. Dantec qui fait tout de même 592 pages, Olivier Megaton s'est fixé comme règle de respecter l'âme de l'auteur, sa vision, son mode de narration ainsi que ses partis pris. Certains ajouts ont été apportés quant à l'élaboration des personnages. Le passé d'Hugo (Jean-Marc Barr) en fait notamment partie. Olivier Megaton lui a inventé un parcours de journaliste. Le réalisateur a également créé un passé au personnage de policier interprété par Asia Argento, et s'est inspiré des précédents romans de Dantec, Les Racines du mal et Babylon babies pour insérer dans l'intrigue quelques éléments narratifs propres à l'écrivain.
Afin de traduire à l'écran l'univers du livre, Olivier Megaton a par ailleurs eu recours à un traitement spécifique de l'image, à des variations de rythme entre scènes d'action et scènes intimistes, et a redéfini le rôle de chaque comédien.
Olivier Megaton considère La Sirène rouge comme "l'histoire de deux exilés, deux âmes en peine à la recherche de leur propre humanité. Ils sont tous deux dans une quête de la vérité, et leur seul échange affectif se situe à la toute fin du film (...) Tout au long de leur périple, ils se soutiennent, se trahissent, se pardonnent, comme de vrais "braves", dans une logique de respect mutuel."