Inspiré d'une histoire vraie, le film d'Howard Hawks met en scène des personnages que le cinéaste a réellement rencontrés et des destins qui l'ont réellement frappé. A la sortie du film, à un critique qui l'accuse de n'avoir mis aucune scène réelle dans son film, le cinéaste répond immédiatement, rappelant à quel point la vérité peut parfois être plus étrange que la fiction : "Chaque personne s’inspire de faits vécus, Barthelmess, c’est un homme que j’ai vu sauter en avion en laissant un autre derrière lui… Le personnage de Jean Arthur et ses rapports avec Cary Grant sont authentiques, reposant sur des faits réels. L’oiseau qui crève le pare-brise est lui aussi réel", affirmera-t-il.
Howard Hawks et Jean Arthur ne se sont pas bien entendus sur le tournage. L'actrice n'est en effet pas habituée aux méthodes d'improvisation du cinéaste, qui lui demande de jouer son personnage de façon plus sexy sans qu'elle comprenne pourquoi. Dépité à l'idée de ne lui avoir rien appris, Hawks lui conseille alors de voir ses films suivants, afin de mieux comprendre sa vision de la féminité. Des années plus tard, après avoir vu Le Port de l'angoisse, l'actrice revient vers lui, désireuse de réaliser à ses côtés une performance semblable à celle de Lauren Bacall. Malheureusement, le duo ne retravaillera plus jamais ensemble.
Pour le rôle de Judy McPherson, Howard Hawks fait passer des essais à Dorothy Comingore et Rochelle Hudson. Son choix se porte finalement sur Rita Hayworth qui a, selon lui, "un visage aimé des caméras".
Star de la Columbia à l'époque, Jean Arthur rompra son contrat avec la Major quelque temps après ce film en raison de ses différents avec Harry Cohn. Ce dernier, tombé sous le charme de Rita Hayworth qui crève l'écran face à Cary Grant, décidera d'en faire définitivement sa nouvelle vedette.
Après des débuts au cinéma sous le nom de Rita Cansino, la comédienne est devenue Rita Hayworth sous la direction d'Harry Cohn. Fasciné, le grand patron de la Columbia prendra en charge sa transformation physique, métamorphosant la brune latine en rousse flamboyante. Si Criminels de l'air (1937) est le premier film qu'elle tourne sous sa nouvelle identité, Seuls les anges ont des ailes en est le premier succès.
Déterminant pour la carrière de Rita Hayworth, Seuls les anges ont des ailes n'en fut pas moins une expérience difficile. Si l'actrice garde un charmant souvenir de son partenaire Cary Grant, rassurant et présent, elle se souvient avec amertume d'un Howard Hawks plus caustique, se moquant de sa nervosité de débutante. Peu convaincu a priori par ses qualités de jeu, le metteur en scène se contentera dans un premier temps de mettre en lumière la sexualité de la jeune femme. Malgré ce traitement un peu rustre, il obtiendra d'elle sa première vraie performance de comédienne.
Certain qu'elle serait incapable de jouer correctement une scène d'ivresse, Howard Hawks ordonne à Cary Grant de seconder la performance de Rita Hayworth en lui versant un pichet d'eau glacée sur la tête. Désireux d'obtenir le meilleur de son actrice, le metteur en scène ne veut pas lui faire jouer une scène toute faite d'ivrogne, mais cherche au contraire à tout miser sur ses réactions naturelles.
Pour son rôle, l'acteur Richard Barthelmess n'a pas dissimulé les cicatrices de son visage venant d'une infection post-opératoire en chirurgie plastique. Convaincu qu'elles racontaient une histoire qui servait le rôle, Howard Hawks lui a en effet demandé de les conserver.
Si chez Howard Hawks, Richard Barthelmess saute d'un avion en abandonnant un ami, chez William Dieterle, c'est tout le contraire. En effet, dans Le dernier vol, l'acteur interprète un pilote refusant à ses risques et périls de trahir ainsi son coéquipier.
Grand succès de la Columbia Pictures, Seuls les anges ont des ailes a obtenu de nombreuses critiques élogieuses ainsi que deux nominations aux Oscars, pour la photographie et les effets spéciaux.
A l'origine, Seuls les anges ont des ailes devait s'intituler "Pilot Number 4".
Le moment où le Kid précise qu'il n'y a "pas de banane", est une référence parodique à la chanson "Yes! We Have No Bananas", fraichement écrite par Frank Silver et Irving Cohn.