Rian Johnson souhaitait, à l'instar d'Agatha Christie, raconter une histoire policière divertissante tout en examinant les relations sociales et les différentes couches de l'Amérique contemporaine : "Les histoires d’Agatha Christie n’étaient pas porteuses de messages, mais il suffit d’observer ses personnages : ils en disent long sur la société britannique de l’époque". Le producteur Ram Bergman, qui collabore avec Rian Johnson depuis ses débuts, savait que À couteaux tirés s'inspirerait des classiques policiers pour les moderniser : "On commence par se dire qu’on a déjà vu ce genre de film, qu’on sait comment cela fonctionne, mais on se prend au jeu et on se rend compte qu’on s’investit à fond dans les personnages. Le film devient alors beaucoup plus profond et bien plus ambitieux que ce à quoi l’on croyait s’attendre".
Rian Johnson confie au sujet du personnage de Benoit Blanc : "Que ce soit Poirot, Columbo, Miss Marple ou autre, l’un des grands éléments unificateurs chez les détectives de cinéma est qu’il y a toujours quelque chose en eux qui fait qu’on ne les prend pas tout à fait au sérieux. J’ai essayé d’écrire un personnage amusant et imparfait que j’aimais vraiment".
L'acteur Daniel Craig, qui campe le personnage, a calqué sa voix sur celle traînante de Shelby Foote, célèbre romancier et historien du Sud américain.
David Crank, chef décorateur qui a notamment travaillé sur les films de Paul Thomas Anderson, a déniché la demeure qui servirait de décor au film près de Boston. Construite dans les années 1890 dans un style architectural néo-gothique, il s’agit d’une véritable maison de famille qui n’a jamais changé de mains. Elle possède des touches médiévales inspirées des châteaux du Moyen Âge et des flèches en forme de poignard.
Au générique d'À couteaux tirés, on retrouve Frank Oz dans le rôle d'Alan Stevens. L'acteur est connu pour être la voix de Yoda dans la saga Star Wars. Il double aussi de nombreux personnages de Sésame Street et du Muppet Show, séries sur lesquelles il a également travaillé comme marionnettiste. Frank Oz est en outre cinéaste : on lui doit notamment La petite boutique des horreurs et Dark Crystal, qu'il a co-réalisé avec Jim Henson.
M. Emmet Walsh remplace, dans le rôle de M. Proofroc, Ricky Jay, décédé le 24 novembre 2018. On peut voir une photo de ce dernier dans le film quelques secondes avant que Walsh n'apparaisse pour la première fois à l'écran.
Michael Shannon jouait déjà le père de Jaeden Martell dans Midnight Special.
Acteur fétiche de Rian Johnson, Joseph Gordon-Levitt joue dans tous ses films, que ce soit dans un des rôles principaux (Brick et Looper), ou dans une apparition clin d'oeil (Une arnaque presque parfaite et Les derniers Jedi où il double un personnage). À couteaux tirés ne déroge pas à la règle : le comédien prête sa voix à un policier dans la série regardée par la soeur du personnage d'Ana de Armas.