L'Inconnu du Nord-Express était présenté par Alfred Hitchcock en ses termes : "Le point de départ, c'est que, si vous serrez la main d'un fou furieux, vous vendez peut-être votre âme au diable..."
Publié en 1950, Strangers on a train est le premier livre de Patricia Highsmith, et le film d'Hitchcock la première adaptation d'un de ses romans à suspense. Par la suite, d'autres oeuvres de l'auteur connaîtront un destin cinématographique. Highsmith est particulièrement appréciée par les cinéastes français. Parmi ces adaptations, on peut en effet citer celles de René Clément avec Plein soleil (qui donnera lieu quarante ans plus tard au remake hollywoodien Le Talentueux M. Ripley), Claude Miller avec Dites-lui que je l'aime, Michel Deville avec Eaux profondes, ou encore Claude Chabrol avec Le Cri du hibou. L'Ami américain de Wim Wenders est également tiré d'un ouvrage de Patricia Highsmith.
Pour adapter le livre de Patricia Highsmith, le réalisateur fait appel à un autre grand nom de la littérature policière : Raymond Chandler. Mais la collaboration entre Alfred Hitchcock et le créateur du détective Philip Marlowe (qui eut à l'écran les traits d'Humphrey Bogart dans Le Grand Sommeil en 1946) tourne au vinaigre. Le cinéaste décide alors de travailler avec d'autres co-auteurs, en particulier Czenzi Ormonde, et son scénariste-fétiche, Ben Hecht, non-crédité au générique. Celui-ci co-signa six de ses précédents films, parmi lesquels La Corde et Les Enchaînés.
La scène au cours de laquelle un forain passe sous le manège a été réalisée sans trucage. Cette cascade contitue un des souvenirs de tournage les plus éprouvants d'Alfred Hitchcock.
L'inquiétant Bruno Anthony est interprété par Robert Walker, dont ce fut l'avant-dernier rôle -son ultime film étant My Son John de McCarey. L'acteur est en effet décédé, à 32 ans, le 28 août 1951, soit deux mois seulement après la sortie du film, des suites d'une surdose de médicaments.
C'est Patricia Hitchcock, la fille du réalisateur, qui joue le rôle de Barbara Morton. Elle apparaissait déjà dans Le Grand Alibi, et on la retrouvera en 1960 dans Psychose.
L'Inconnu du Nord-Express marque les débuts d'une longue collaboration entre Alfred Hitchcock et le chef-opérateur Robert Burks. Celui-ci travaillera en effet sur tous les longs-métrages du réalisateur jusqu'à Pas de printemps pour Marnie en 1964, à l'exception notable de Psychose - dont le directeur de la photographie sera John L. Russell. Le travail de Burks sur L'Inconnu du Nord-Express lui vaudra en 1952 une nomination à l'Oscar.
William Holden avait été pressenti pour tenir le rôle de Guy Haines, finalement confié à Farley Granger, qui retrouvait Hitchcock trois ans après La Corde. C'est par ailleurs la Warner qui a imposé au réalisateur la brune Ruth Roman. On retrouve également à l'affiche de L'Inconnu du Nord-Express un des comédiens-fétiches du cinéaste, Leo G. Carroll, vu notamment dans La Mort aux trousses.
Alfred Hitchcock fait une apparition-clin d'oeil dans la plupart de ses films. Dans L'Inconnu du Nord-express, on l'aperçoit montant dans le train avec une contrebasse.
Il existe quelques différences entre la version américaine (originale) et la version anglaise de L'Inconnu du Nord-Express, la seconde étant plus longue de quelques minutes. Dans la version américaine, quelques plans dans le train ont ainsi été supprimés pour atténuer la dimension homosexuelle de la relation entre les deux protagonistes.