Gueule d'ange est le premier long métrage de Vanessa Filho. Avant ça, elle réalise à l'âge de 19 ans un moyen-métrage, Primitifs, puis évolue pendant de nombreuses années dans le milieu musical où elle réalise des clips, des documentaires et est membre du groupe Smoking Smoking. Également photographe, elle finit par revenir à ses premières amours avec le cinéma : "le désir – l’obsession – de faire du cinéma ne m’a jamais quittée. Ce projet m’était si vital qu’il fallait que je tienne bon malgré les obstacles et les difficultés dont la force m’a parfois ébranlée. J’ai persévéré car il n’existait pas pour moi d’alternative. Je devais raconter cette histoire qui me bouleversait et qui résonnait chez moi, de manière très personnelle, avec des émotions profondes – même s’il s’agissait d’une fiction."
À travers ses deux personnages principaux, Vanessa Filho voulait raconter la dépendance, le manque d’amour et le sentiment d’insécurité. Ce qui l'intéressait chez Elli, c'est sa solitude mais aussi sa renaissance, "sa faculté à faire cohabiter avec sa douleur un désir immense de vie". Quant à Marlène, elle était bouleversée par son impuissance, sa fragilité, son manque de repères, et d’espoir. La réalisatrice précise : "c’est avant tout une fiction, mais ce sont des sentiments qui me sont très personnels : j’ai longtemps eu à me battre contre une peur irrationnelle de l’abandon. C’est un film d’apprentissage, un film initiatique, et un film qui parle du destin (...)".
L'écriture de Gueule d'ange a duré plusieurs années. Une fois le premier traitement de son scénario achevé, Vanessa Filho a collaboré avec Diastème pour le développer, l'adapter et le dialoguer. Sur la dernière partie du film, François Pirot est venu en consultant : "Nos échanges pluriels ont contribué à rendre les émotions encore plus palpables, notamment la dépression de Marlène, sans pour autant jamais la commenter".
Gueule d'ange marque les premiers pas à l'écran d'Ayline Aksoy-Etaix, 8 ans au moment du tournage. Elle a d'emblée convaincu la réalisatrice qui ne tarit pas d'éloges à son égard : "elle a imprimé une marque toute particulière au personnage, quelque chose en plus : une force, une indépendance, une liberté qui venaient d’elle. (...) C’est une petite fille très loin du personnage dans la vie – elle est entourée et aimée, joyeuse, et pleine d’humour – mais elle a été d’une générosité rarissime, courageuse, et capable d’une empathie réelle à l’égard d’Elli".
Vanessa Filho et Marion Cotillard se sont rencontrées via leur agent commun, Laurent Grégoire. Ce dernier a fait lire à l'actrice le scénario de Gueule d'ange. La réalisatrice revient sur leur premier rendez-vous : "Le temps s’est suspendu. Elle m’a parlé de Marlène avec tant d’amour et de compréhension à l’égard du personnage, avec une empathie si profonde, que j’en ai été saisie : il y a chez elle une intelligence émotionnelle, une humanité, une puissance et un instinct très rares. C’est une femme qui va à la vérité, à l’essentiel, face à laquelle on ne peut pas tricher."
Si la comédienne oscarisée a été séduit par le projet dès la lecture du scénario, elle a failli ne pas participer au film car les dates de tournage ne lui convenaient pas. Après avoir hésité, elle a finalement donné son feu vert.
La bande originale de Gueule d'ange est composée par Audrey Ismaël et Olivier Coursier. C'est la première fois que ces deux musiciens collaboraient mais chacun connaissait bien Vanessa Filho. En effet, cette dernière formait le duo musical Smoking Smoking avec Audrey Ismaël. Quant à Olivier Coursier, il s'agit de l'un des deux membres du groupe AaRON pour lequel Filho a réalisé plusieurs visuels et clips.