Pour construire la trame de son film, Ernesto Daranas est parti d'une histoire vraie. Le metteur en scène confie à ce sujet : "C’est vrai que plusieurs radioamateurs ont contacté différentes stations spatiales et qu’un équipage soviétique a vécu la transition de l’URSS vers la Russie dans l’espace. Mais ce que raconte le film est une totale fiction, construite à partir de ces faits. Mais dans le cas de Sergio & Sergei, tout est abordé avec le sourire, beaucoup de nostalgie et un peu de farce. Plus que recréer la crise vécue dans ces années, ce qui m’intéressait était de me souvenir de qui nous étions à cette époque parce que, pour le meilleur et pour le pire, nous avons beaucoup changé depuis."
Il n’existe pas d’autre film cubain comprenant une partie qui se déroule dans l’espace. Ernesto Daranas et son équipe ne voulaient toutefois pas faire un long métrage sur l'espace mais plus de parler de Cuba différemment. Le réalisateur note : "Plus de 70% de l’histoire se déroule à La Havane. Nous avons conçu la station Mir comme le symbole de la fin d’une époque. Nous avons tourné dans les studios de Mediapro, l’un des producteurs du film, à Barcelone. Là-bas, nous avons recréé la station orbitale soviétique dont la réalité était assez éloignée de cette image glamour d’un vaisseau spatial à laquelle le cinéma nous a habitué. C’était beaucoup plus «simple» et «terrestre». Il n’en reste pas moins que l’une des complexités les plus importantes à laquelle nous avons dû faire face a été de recréer l’illusion de la gravité."
Tomás Cao (Sergio) a dû commencer par étudier en profondeur les années pendant lesquelles se déroule l’histoire. Comme ni lui, ni Héctor Noas (Serguei) ne parlent russe, ils ont dû travailler ensemble pour s’approprier la langue. Le cinéaste Ernesto Daranas précise : "Sachant qu’ils ne pourraient pas interagir sur le plateau et qu’ils devraient développer cette amitié uniquement à travers la radio, ce processus d’apprentissage leur a été utile pour trouver le ton de la relation entre Sergio et Sergei. En plus de la langue, Héctor devait relever le défi de s’adapter aux équipements et aux techniques recréant l’apesanteur."
Dans le générique final de Sergio et Sergei apparaît le nom de l’artiste Lázaro Saavedra. L’intrigue secondaire se déroule dans l’Institut Supérieur des Arts (ISA). Ernesto Daranas explique pourquoi il a mis en lumière les arts visuels cubains de la fin des années quatre-vingt et le début des années quatre-vingt-dix : "Lázaro était l’un de nos conseillers. Il était l’une des figures artistiques les plus marquantes de ces années. Plutôt que de nous focaliser sur le paysage complexe de l’ISA ou des arts visuels de ces années, nous souhaitions parler des bouleversements subis en tant que société et en tant qu’individus au moment où le bloc soviétique s’est effondré. La Faculté des Arts dont Sergio est professeur sert à illustrer de manière générale ce moment de changement."
A noter la présence d'un certain Ron Perlman au casting de Sergio et Sergei. Le célèbre comédien explique au sujet de sa présence sur le film : "Lorsque je suis venu à Cuba pour la première fois pour travailler avec mon ami le chef opérateur Gabriel Beristain, j’ai rencontré la productrice Adriana Moya qui a évoqué à un moment donné un projet sur lequel elle travaillait : l’histoire d’une rencontre entre un cosmonaute russe, un radioamateur cubain, professeur de philosophie marxiste à l’université et un journaliste américain. L’histoire en elle-même donne beaucoup d’espoir puisqu’ elle raconte comment trois hommes de trois idéologies complètement différentes et peu compatibles, transcendent tout cela, pour le bien de chacun et de leur humanité. Sans prétendre faire l’Histoire, ils finissent par la faire. L’idée m’a tout de suite plu."