A l'origine, Renaud Fely et Arnaud Louvet ne connaissaient pas grand chose de François d’Assise. Les réalisateurs savaient cependant que cet homme s’était beaucoup consacré à la pauvreté et à la paix. Ils se sont alors mis à lire son histoire et se sont retrouvés devant un personnage fascinant. Il développent :
"Un fils de la bourgeoisie d’une des villes les plus florissantes de son temps qui décide de tout plaquer pour aller aider les plus pauvres et prêcher le rêve d’une société fraternelle. A contre-pied des pouvoirs dominants, il réinvente une vie libre, dénuée de toute attache matérielle, en remettant le besoin de l’Autre au centre de tout. Son charisme, son talent oratoire et sa sincérité entraînent derrière lui des hommes de partout, des lettrés, des érudits, des Croisés repentis, des clercs comme des laïcs, mais aussi des paysans ou des miséreux. Et tout le monde vit là, ensemble. Le mouvement s’étend, commençant à poser des problèmes au pouvoir en place… Ce mélange de révolte douce, d’humanisme profond et d’utopie collective nous semblait magnifique à raconter."
Pour Renaud Fely et Arnaud Louvet, L'Ami, François d'Assise et ses frères est une aventure sentimentale et politique. "L’Ami est une histoire simple, qui nous parle à tous les deux. Deux amis ont un rêve. L’un des deux a plus peur que l’autre qu’il ne se réalise pas, mais tous les deux y tiennent autant. Tous les deux veulent y arriver, mais ils suivent des chemins divergents. Le récit est plus circonscrit que dans un biopic et plus large que dans un portrait. Le fait qu’il ne soit pas centré sur François, écarte l’hypothèse du biopic. Nous avons l’habitude de dire que le film est avec François plutôt que sur lui", notent-ils.
C'est en se souvenant d'Amadeus de Milos Forman, où Mozart est regardé par Antonio Salieri, que Renaud Fely et Arnaud Louvet ont eu l'idée d'un intercesseur entre le Saint et l’homme. Ils expliquent : "En menant une rapide enquête historique, nous avons découvert l’existence d’Élie de Cortone (campé par Jérémie Renier) parmi les premiers frères de François et le conflit central autour de la Règle qui les opposa. L’Ami devenait alors possible."
Le tournage a eu lieu du 7 octobre au 25 novembre 2015 en Languedoc Roussillon (Hérault et Aude, notamment à Aumelas et à l'abbaye de Fontfroide), en Rhône Alpes (Drôme provençale) ainsi qu'en Italie.
Renaud Fely et Arnaud Louvet ont dû faire chanter en latin (sur des lignes mélodiques très précises empruntées directement à l’époque) les acteurs du film, mais aussi les figurants. C'est le compositeur Grégoire Hetzel, un spécialiste de la musique profane et religieuse du Moyen Âge, qui s'est occupé de la bande originale. Un chanteur (qui incarne un des frères à l'écran) est également venu faire répéter les acteurs qui se sont rapidement prêtés au jeu.
Pour faire coexister le conte intime, la fresque et le roman historique, Renaud Fely et Arnaud Louvet ont centré leur filmage sur la nature et les visages en choisissant le format scope. En compagnie du directeur de la photographie Léo Hinstin, les deux cinéastes avaient pour références les westerns classiques de John Ford. Ils expliquent :
"Nous souhaitions que L’Ami soit aussi romanesque et intimiste que possible, et que ces deux dimensions se répondent. Il était aussi fondamental pour nous que le spectateur se sente transporté dans une époque lointaine, mais qu’elle lui soit immédiatement familière. Nous ne voulions surtout pas que la reconstitution historique le tienne à distance, ni ne domine le film. La mise en scène pouvait être parfois picturale, mais le plus souvent nous y recherchions une forme de classicisme et d’épure."
Jérémie Renier et Olivier Gourmet se connaissent très bien puisqu'en dehors de L'Ami, François d'Assise et ses frères, les deux comédiens belges ont travaillé ensemble sur plusieurs films des frères Dardenne comme La Promesse (1996), L'Enfant (2005), Le Silence de Lorna (2008) et Le Gamin au vélo (2011).