Le réalisateur Stéphane Lévy connaît Régis Jauffret depuis 14 ans. Il a lu tous les romans publiés par l'écrivain, soit près de 25 ouvrages. C'est parce qu'il aime "l’intensité tragique de ses livres et son humour noir, souvent ambigu" qu'il voulut en faire son scénariste. "En associant Régis au projet, je savais que nous serions riches en imaginaire et que l’on avancerait vite. Bien qu’éloigné à priori de son univers, le film offre des résonances inattendues avec son oeuvre d’écrivain, notamment dans la violence, la noirceur des personnages".
Le réalisateur envisage son film comme un "western littéraire". Durant le tournage, il ne cessait de se rappeler du film d'Anthony Mann, L’Homme de l’Ouest, avec Gary Cooper et Julie London. C'est pourquoi il tourna Loup-Garou en Cinémascope, avec une optique anamorphique. Il s'est par ailleurs inspiré des photographies de Ralph Gibson, jouant comme il le fait dans son film avec des contrastes très appuyés et les lumières crues.