Le film est une adaptation contemporaine de la pièce de théâtre "Les Caprices de Marianne" d'Alfred de Musset, qui a eu une résonance particulière dans la vie de Louis Garrel : "Un jour je suis allé voir une chorégraphie de Roland Petit présentée ainsi : musique Bach, chorégraphie Roland Petit et argument Jean Cocteau. On pourrait dire à propos des Deux Amis argument Musset. C'est avec cette scène que je suis entré au Conservatoire et que j'ai rencontré un de mes grands amis. Plus tard j'ai découvert que cette pièce avait inspiré un des plus beau films français, La Règle du jeu de Jean Renoir", explique le metteur en scène.
Les Deux amis est le premier long métrage de Louis Garrel. Auparavant, le comédien avait réalisé deux courts métrages, Mes copains en 2008 et Petit tailleur en 2010 ainsi qu'un moyen métrage, La Règle de trois, qui a remporté le Prix Jean Vigo du Court Métrage 2012.
Pour le scénario de son film, Louis Garrel s'est adjoint les services d'un réalisateur qu'il connaît bien : Christophe Honoré. Ce dernier a dirigé le comédien à six reprises, de Ma Mère en 2003 aux Bien-Aimés en 2011 en passant par Les Chansons d'amour ou La Belle Personne.
Oscillant entre le registre le film romantique et la comédie populaire, Les Deux amis a été influencé par différents films que Louis Garrel avait en tête en amont du tournage : la comédie Marche à l'ombre de Michel Blanc pour l'histoire d'amitié entre les deux hommes que jouaient Michel Blanc et Gérard Lanvin, et, dans un autre registre, le film romantique et la thématique du triangle amoureux avec l'un des films les plus célèbres du cinéma français sur ce sujet, César et Rosalie de Claude Sautet.
Louis Garrel a souhaité donner un rythme particulièrement vif à son film en rentrant rapidement dans le vif du sujet. Il déclare : "Je savais que le scénario avait un prologue assez long avant que l'action ne commence vraiment. J'ai parlé avec la directrice de photographie du film Claire Mathon - qui a été une grande alliée pendant le tournage pour que l'on soit tout le temps en mouvement. Dans Jules et Jim, entre le début du film, l'histoire de l'amitié entre les deux garçons, et la rencontre avec le personnage que joue Jeanne Moreau, il n'y a que cinq minutes. Dans le cinéma américain l'action arrive aussi très rapidement. Dans le théâtre classique aussi. Un défaut contemporain est de faire des introductions de plus en plus longues. Par rapport aux idées de mise en scène, je pensais tout le temps au dynamisme du début du film."
La musique du film est signée Philippe Sarde, compositeur attitré des films de Claude Sautet ou Roman Polanski. Louis Garrel explique comment il en venu à travailler avec le musicien : "J'aime beaucoup les mélodies au cinéma, c'est la raison pour laquelle j'ai appelé Philippe Sarde. Il s'est pointé à une projection de mon film en me prévenant qu'il allait peut-être s'endormir. "Cela ne voudra pas dire que je n'aime pas, mais que je vois les images et que j'en rêve" m'a-t-il dit. En sortant de la salle il a trouvé que c'était un film sur la culpabilité, et cela l'a inspiré."
Louis Garrel a souhaité filmer la relation d'amitié unissant son personnage et celui qu'interprète Vincent Macaigne comme une idylle amoureuse entre deux amants avec cette idée que l'amitié est aussi forte que l'amour dans la mesure où elle suscite autant de jalousie et de désir. Le réalisateur a donc écrit avec l'aide de Christophe Honoré une scène de rupture comme si les deux amis formaient un couple.
Louis Garrel a tenu à tourner son film en 35mm : "Je voulais tourner en 35mm depuis le départ. Pas par fétichisme, mais parce que cela me permet de me concentrer davantage. Il y a l'idée que quelque chose de précieux se déroule pendant la prise."
Louis Garrel, qui connaissait bien Golshifteh Farahani et Vincent Macaigne pour avoir déjà travaillé avec eux, a tenu à répéter avec ces derniers bien en amont du tournage. Le réalisateur s'est notamment inspiré de la méthode de Benoît Jacquot qui prend la "météo" de ses comédiens le premier jour du tournage et que si cette météo est mauvaise, il faut dans ce cas changer de fusil d'épaule. Pour Louis Garrel, l'avantage des répétitions est que cela permet avant tout de tester la qualité des dialogues ainsi que de la mise en scène.
La sensibilité et l'émotion à fleur de peau sont au coeur du film de Louis Garrel. Le metteur en scène/acteur/scénariste explique : "C'est peut-être un film pour personnes très sensibles, car il décrit des oscillations du coeur extrêmement précises. Il n'y a pas beaucoup de suspense, le film n'a pas d'autre structure narrative que celle du sentiment intime. Je voulais faire un film de chambre, au plus près de l'intimité."
Le film est présenté à la Semaine de la critique au Festival de Cannes 2015.