C'est en passant beaucoup de temps en Inde que Michel Spinosa écrit une première version de son scénario. Il est alors très romancé, illustré et est complété par de nombreux repérages et interviews. C'est en vérité Agnès de Stacy (Un Château en Italie) qui donne toute sa structure à l'histoire avec une deuxième version du scénario basée sur celle, très personnelle, de Spinosa.
Le réalisateur souhaitait que son long-métrage ne prenne pas seulement l'Inde comme toile de fond mais s'inscrive dans la culture tamoule de la région Tamil Nadu (sud-est du pays) où fut majoritairement tourné Son épouse. Ainsi, l'équipe technique est surtout composée d'Indiens et seuls l’ingénieur du son, le perchman et la directrice de production, sans compter le réalisateur et certains acteurs, étaient des Français sur le plateau. Le film s'est avéré, aux dires du cinéaste, aussi enrichissant pour les Indiens que pour les Français du tournage, tous curieux des méthodes de leurs collègues.
Yvan Attal incarne, dans Son Epouse, Joseph de Rosa, veuf qui part en Inde rencontrer la femme ressentant des troubles depuis la mort de la compagne de celui-ci. Or, la dulcinée décédée n'est autre que Charlotte Gainsbourg, la véritable madame Attal en dehors du grand écran. Le peu de scènes qu'ils ont en commun dans le film sont d'ailleurs censées en être d'autant plus euphorisantes. Le couple n'avait en effet pas joué en duo, en dehors des réalisations d'Attal, depuis 1996, dans Love etc. de Marion Vernoux.
En ce début d'année 2014, Charlotte Gainsbourg est partout ! On a pu la voir dans les deux volumes de Nymphomaniac, de Lars von Trier, ainsi que dans Jacky au royaume des filles, de Riad Sattouf, avant que son nom n'apparaisse sur les affiches de Son épouse. Elle est également attendue dans le courant de l'année dans Every Thing Will Be Fine, de Wim Wenders, Trois Coeurs, de Benoît Jacquot et Samba, d'Olivier Nakache et Eric Toledano. Autant dire que son année cinématographique sera bien remplie.
Malgré l'important nombre de stars indiennes dans le pays, il n'existe pas de directeur de casting au Tamil Nadul, région qui est pourtant des plus productives puisqu'elle sort entre 130 et 150 films par an. Michel Spinosa dut alors regarder autant de films indiens qu'il fut nécessaire pour trouver le casting adéquat. Il engage cependant Janagi, pour qui il s'agit de son premier rôle au cinéma. La jeune femme fut la première Tamoule à être acceptée à la National School of Drama, à Delhi, où elle venait de finir son cursus. Son rôle dans Son épouse devrait l'aider à surmonter, au cinéma, les handicaps que posent sa caste et sa couleur de peau, encore discriminatoires en Inde.
Son épouse est le second film que Patrick Sobelman produit pour Michel Spinosa. Ils se sont connus lors de la pré-production d'Anna M. et sont depuis devenus de véritables complices. C'est avec son aide que Spinosa monta la trame du film et décida d'engager Agnès de Stacy pour finaliser le scénario.
Avant même que ne lui soit proposé le rôle de Joseph, Yvan Attal avait lu et grandement apprécié le scénario de Son épouse. Spinosa, qui avait des projets d'écriture avec l'acteur-réalisateur, lui en avait en effet fait part pour avoir son avis sur le film. C'est lors des lectures du scénario et des discussions autour du personnage de Joseph que le rôle lui fut naturellement donné par le réalisateur. Comme Attal n'avait jamais été en Inde, la surprise et l'ouverture d'esprit auxquelles il a dû faire face en arrivant sur le plateau n'ont rendu son personnage que plus véridique.
Le syndrome de possession par un mauvais esprit (pey) est un phénomène courant en Inde. Même dans les grandes métropoles du pays, beaucoup se disent possédés. Le cas est encore plus flagrant dans les campagnes indiennes (l'Inde est un pays à 75% rural). C'est ce que vit Gracie dans le film et ce qu'a du mal à accepter l'esprit cartésien de Joseph. Les peys se retrouvent dans beaucoup de personnages de Spinosa, de façon détournée. Dans Anna M. la protagoniste est possédée par son trouble érotomane, alors que dans Son épouse, Catherine l'était par son passé de toxicomane et devient elle-même, à sa mort, un esprit qui hante Gracie.
Lors des repérages du film, on peut voir sur une vidéo (disponible sur la chaîne Diaphana de Dailymotion) des possédés, dont certains ont les mains, voire les pieds, entravés par des chaînes. Parfois, leur dangerosité amène même leurs proches à les attacher à un arbre, pour qu'ils n'attaquent personne. Cela se déroule à Sendapettai, Rajvoor, Puliyampatti (sud-est du pays), entre 2009 et 2012, dans des églises chrétiennes, des sanctuaires et des centres d'accueil religieux. C'est en désespoir de cause que les possédés se tournent vers dieu, les hôpitaux ne pouvant souvent rien pour eux, leur mal étant surtout psychique.