Mea Culpa marque les retrouvailles de Fred Cavayé avec Vincent Lindon et Gilles Lellouche. Bien qu'ayant tous deux travaillé avec le réalisateur, c'est la première fois que les deux acteurs se retrouvent ensemble dans le même film. Lindon avait déjà participé à Pour elle en 2008 et Lellouche avait collaboré sur A bout portant en 2010 et Les Infidèles en 2011.
A l'origine, le premier script a été rédigé par Guillaume Lemans sur une idée d'Olivier Marchal. Après l'abandon d'un autre projet, Fred Cavayé a repris l'idée et l'a modifiée pour en faire un film dont le thème tourne plus autour de la rédemption que de la vengeance. Marchal et Fred Cavayé se connaissent bien puisqu'ils avaient collaboré ensemble sur Pour elle en 2008.
Fred Cavayé confie que Mea Culpa, troisième volet d'une série de films qu'il considère comme une trilogie (avec A bout portant et Pour elle), sera une sorte de mélange de ses deux précédents films. Il souhaitait que Mea Culpa réunisse à la fois l'émotion de Pour elle et l'action d'A bout portant : "Mea Culpa ayant bénéficié de tout ce que j’ai appris sur mes deux premiers films, je le voulais comme un idéal de cinéma d’action tel que je le conçois. Un cinéma à la fois ludique et émouvant", explique le metteur en scène.
Pour Fred Cavayé, Mea Culpa devait être du cinéma interactif. Il souhaite que le spectateur utilise son propre vécu pour réagir à ce qu'il voit. Pour aller dans ce sens, le réalisateur a choisi de minimiser les dialogues : "Le dialogue n’est là que pour faire passer quelque chose qu’on ne peut véhiculer par l’image, ou même par la musique". Il ajoute : "Le spectateur n’est pas un animal que l’on nourrit, c’est un être humain avec des sentiments universels que l’on peut utiliser pour raconter l’histoire."
Vincent Lindon et Gilles Lellouche n'ont pas ménagé leur peine sur le tournage de Mea Culpa. En effet, ils ont tous les deux été blessés à plusieurs reprises. Le premier s'est notamment fait plusieurs hématomes, un claquage, cassé une côte et sa tête a violemment frappé un rail de chemin de fer pendant le tournage de la bagarre finale. Le second, lui, s'est fait une sévère coupure en tournant la scène où il dévale une pente le long de la voie ferrée. Il avait refusé de se faire doubler pour cette cascade.
Nadine Labaki, nouvelle venue dans l'univers de Fred Cavayé avait déjà été pressentie pour interpréter le rôle de Nadia dans A bout portant. C'est finalement Elena Anaya qui avait eu le rôle. C'est donc tout naturellement que le réalisateur a pensé à Nadine Labaki pour jouer Alice.
Le metteur en scène Fred Cavayé souhaitait changer l'esthétique de son nouveau film. Il voulait se séparer de l'esthétique du polar français. Pour cela, il s'est entouré d'un nouveau chef opérateur (Danny Elsen) qui lui a permis de tester de nouveaux horizons. Il confie : "Je voulais vraiment rompre avec l’esthétique du polar français, avec cette image désaturée que j’avais en effet adopté pour mes deux précédents films, pour aller vers l’opposé, vers des images très saturées. Cela donne quelque chose de plus ludique, de plus graphique, avec un visuel presque surréaliste par instants."
Mea Culpa marque une autre nouvelle collaboration pour Fred Cavayé. Cette fois-ci, après Klaus Badelt pour ses deux premiers films, il a fait appel à Cliff Martinez, compositeur entre autre de Steven Soderbergh. Le réalisateur tenait à ce que la musique de son film traduise non pas l'action présente à l'image, mais la pensée des personnages. Martinez a dû composer en fonction, tout en s'éloignant du genre de musique présente dans les films d'action traditionnels que Cavayé n'apprécie pas particulièrement.
Au sujet des décors, Fred Cavayé explique : "Le décor, pour moi, c’est ce qui définit la dramaturgie. Je réécris souvent, y compris pendant la préparation et le tournage, pour adapter mon filmage au décor". Ainsi, lors de la séquence de poursuite dans l'entrepôt, les décors s'enchaînent. Les personnages commencent par se retrouver dans une boîte de nuit, puis les toilettes, les rues, un entrepôt...
L'intrigue de Mea Culpa a permis au réalisateur de beaucoup plus découper ses séquences, ce qu'il n'avait pas expérimenté sur un film comme A bout portant. Il a mis en place une variété de plans à l'intérieur d'une scène tout en essayant de ne pas reproduire plusieurs fois les mêmes plans et insuffler ainsi une nouvelle dynamique.
Fred Cavayé est fier de son film et le fait savoir : "Sur le rapport entre le spectacle délivré à l’écran et les budgets qui nous sont impartis dans ce genre de films (...), je pense avoir été au bout de ce qu’on peut faire en termes de film d’action avec un budget français. Et ça, j’en suis assez fier". Rappelons que le film disposait d'un budget initial d'environ vingt millions d'euros, bien moins donc qu'une superproduction américaine.