Le film est adapté de la pièce éponyme d'Henry Bernstein écrite en 1929. Montée au théâtre cette même année, elle fut portée une première fois au cinéma en 1932 par Paul Czinner qui reprit le casting de la pièce, dont Gaby Morlay dans le rôle de Romaine. Interprète fétiche du dramaturge, l'actrice incarna trois autres de ses héroïnes dans Le Bonheur (1935, Marcel L'Herbier), Samson (1936, Maurice Tourneur) et Le Messager (1937, Raymond Rouleau). L'une des plus célèbres adaptations reste tout de même Orage (1938, Marc Allégret) avec Charles Boyer et Michèle Morgan.
Mélo est le troisième film dans lequel Alain Resnais réunit Pierre Arditi et Sabine Azéma après La Vie est un roman (1983) et L'Amour à mort (1984). Ils les a depuis retrouvés dans Smoking/No Smoking (1993) et On connaît la chanson (1997).
Pierre Arditi avait joué une première fois pour Alain Resnais en 1980 dans Mon oncle d'Amérique.
Au début du film, le personnage de Pierre Arditi fait allusion à un valet de chambre nommé Zambeaux. Ce nom revient dans plusieurs films d'Alain Resnais dont Muriel ou le Temps d'un retour (1963), Stavisky (1974) ou encore Mon oncle d'Amérique (1980). Le cinéaste déclare l'utiliser comme un porte-bonheur, en référence à Henry Bernstein dont c'était aussi le nom fétiche.
Melo fut récompensé en 1987 des César de la Meilleure Actrice pour Sabine Azéma et du Meilleur Second Rôle Masculin pour Pierre Arditi. Il concourra entre autres dans les catégories Meilleur Film, Meilleur Réalisateur, Meilleur Acteur pour André Dussollier, Meilleure Photo, Meilleurs Décors et Meilleurs Costumes.
Outre Pierre Arditi et Sabine Azéma, Alain Resnais a tourné plusieurs fois avec Fanny Ardant et André Dussollier dans La Vie est un roman (1983), L' Amour à mort (1984) et Mélo (1986). Il retrouvera également André Dussollier pour On connaît la chanson (1997).