Le rôle de Jack Nicholson dans le film fut repris à Paris, et sur les planches, à la fois par Michel Creton en 1974, et par Bernard Tapie en 2000.
Le tournage du film s'est déroulé de Janvier à Mars 1975 dans un authentique hôpital psychiatrique de la ville de Salem, Oregon. D'ailleurs, quelques figurants du film sont de véritables patients de l'hôpital !
Le film est tiré du roman de Ken Kesey qui s'est inspiré pour l'écrire de sa propre expérience professionnelle au sein du Service des Vétérans de l'hôpital de Palo Alto en Californie. La différence avec le film est que son récit se base du point de vue du chef Bromden et non de MacMurphy. Cette entorse à l'oeuvre originale lui fit poursuivre en justice les producteurs et déclarer qu'il ne regarderait jamais cette adaptation.
Jack Nicholson devait, dans l'une de ses scènes, se jeter à la tête d'un gardien mais la réaction trop passive de ce dernier ne satisfit pas Milos Forman qui demanda à son acteur de bondir par surprise sur un second gardien. Celui-ci fut tellement surpris qu'on peut le voir dans certaines versions frapper Jack Nicholson.
Vol au-dessus d'un nid de coucou est le premier film en tant que producteur de Michael Douglas alors âgé de 31 ans. Cela faisait plusieurs années qu'il tentait de porter à l'écran le roman de Ken Kesey dont son père Kirk Douglas possédait les droits et avait joué dans son adaptation théâtrale. Michael Douglas est le seul, avec Laurence Olivier pour Hamlet (1948), à avoir remporté au cours de sa carrière l'Oscar du Meilleur Film (Vol au-dessus d'un nid de coucou en 1976) et du Meilleur Acteur (Wall Street en 1988).
Jack Nicholson disparut deux mois avant le début du tournage pour subir une opération esthétique d'implants capillaires. C'est pour cela qu'il porte dans la plupart des scènes son fameux bonnet afin de protéger son crâne.
Nommé aux Oscars 1976 dans les catégories Meilleur Second Rôle Masculin pour Brad Dourif, Meilleure Photo, Meilleur Montage et Meilleure Musique, le film remporta ceux du Meilleur Film, Meilleure Adaptation, Meilleur Réalisateur, Meilleur Acteur pour Jack Nicholson et Meilleure Actrice pour Louise Fletcher. Il est le seul film avec New York-Miami (1934, Frank Capra) et Le Silence des agneaux (1991, Jonathan Demme) à avoir remporté ces cinq statuettes suprêmes. Il fit également une véritable razzia aux Golden Globes en enlevant six récompenses : Meilleur Film Dramatique, Meilleur Scénario, Meilleur Réalisateur, Meilleur Acteur, Meilleure Actrice et Meilleur Espoir Masculin.
Dans Vol au-dessus d'un nid de coucou, le rôle de McMurphy tenu par Jack Nicholson avait au départ été proposé à James Caan puis à Marlon Brando et Gene Hackman. Quant au rôle de l'infirmière Ratched, de nombreuses actrices l'avaient également décliné. Parmi elles Jane Fonda, Jeanne Moreau, Faye Dunaway, Anne Bancroft et Angela Lansbury.