Afin de mieux rentrer dans la peau de son personnage atteint d'un cancer, Toni Collette n'a pas hésité à dire au revoir à sa chevelure blonde en se rasant entièrement la tête et en perdant du poids. Son geste s'est inscrit dans la volonté de sensibiliser les gens sur le cancer du sein.
Deux scènes de Ma Meilleure Amie ont été tournées avec l'iPhone 5 de la réalisatrice Catherine Hardwicke, qui désirait par ce biais créer plus d'intimité et se rapprocher de ses personnages.
Lors d'une interview au Festival de Toronto, la scénariste de Ma Meilleure Amie, Morwenna Banks, a confié avoir écrit l'histoire en s'inspirant de sa vie personnelle. Elle a perdu trois de ses amies à cause d'un cancer du sein. Pour Morwenna, son scénario est en fait une version fictive de sa propre réalité avec une pointe d'humour. Il était important pour elle de montrer que la maladie touche également des femmes jeunes, impactant ainsi leur vie de famille, amoureuse, amicale et professionnelle.
Pour l'écriture du scènario de Ma Meilleure Amie, Morwenna Banks s'est beaucoup inspirée de sa pièce de théâtre radiophonique, Goodbye, diffusée sur BBC Radio 4 en 2013. Avec cette oeuvre, elle avait déjà voulu rendre hommage à ses amies disparues en racontant l'histoire de Lizzie, atteinte aussi d'un cancer du sein, et Jen (interprétées par Olivia Coleman et Natascha McElhone dans la pièce).
À l'origine, Jennifer Aniston devait jouer le rôle de Jess, mais l'actrice a abandonné le projet lorsque la production du film a été retardée. Rachel Weisz a ensuite été engagée, mais elle a aussi décidé de quitter le long-métrage. C'est finalement Drew Barrymore qui a décroché le rôle.
Tout comme Morwenna Banks, des amis et des membres de la famille de la réalisatrice Catherine Hardwicke ont eu un cancer, notamment son père. Malgré la maladie, ce dernier était toujours selon elle le premier à faire des blagues. Très touchée par le scénario de Ma Meilleure Amie, la réalisatrice a ainsi tenu à mettre de l'humour dans le film, comme une forme d'hommage à son propre père.
Le tournage à Londres a eu quelques avantages, mais aussi quelques inconvénients. Catherine Hardwicke recherchait, pour son film, une ville dynamique, éclatante et cosmopolite, avec un visuel très urbain. La capitale de l'Angleterre rassemblait donc toutes ces caractéristiques. Toutefois, un tournage à Londres coûte excessivement cher, ce qui a grevé le budget de Ma Meilleure Amie.
Afin de se préparer au mieux pour son rôle, Toni Collette a beaucoup voyagé autour de Londres avec Catherine Hardwicke pour rencontrer des personnes atteintes d'un cancer, (certaines étaient en traitement et d'autres guéries), des membres de leurs familles et des experts.
En 2003, Catherine Hardwicke réalisait son premier long-métrage Thirteen avec Nikki Reed et Evan Rachel Wood. Selon la cinéaste, Ma Meilleure Amie a quelques ressemblances avec le film : elle a fait appel au même directeur de la photographie, Elliot Davis, et dans ses deux oeuvres, les meilleures amies deviennent très proches de la mère de l'une d'entre elles (dans "Thirteen", c'était Holly Hunter et ici, Jacqueline Bisset).
Convaincue qu'elle était faite pour le rôle de Jess, Toni Collette a écrit une lettre enflammée à Drew Barrymore afin de la convaincre d'accepter le rôle. “Je savais qu’elle venait d’avoir un bébé, et que probablement la dernière chose qu’elle désirait faire, c’est retourner au travail. Mais j’ai rédigé cette lettre avec l’intime conviction qu’elle était faite pour le rôle de Jess", raconte l'actrice. "Et Dieu merci, Drew a décidé de le faire, parce que très honnêtement, je pense qu’avec ce que l’on raconte dans ce film, plus encore que dans tout autre film auquel j’ai pu participer, les liens entre les acteurs définissent et nourrissent les personnages, et leurs histoires.”