Concernant le casting, le réalisateur John Carney souhaitait de jeunes comédiens, relativement peu connus, qui permettent au spectateur de partager plus aisément les découvertes de Jonathan Breech. Pour ce rôle, le choix du cinéaste s'est porté sur Cillian Murphy en raison de son talent et de sa nationalité. Il lui fallait un authentique Irlandais, qui comprenne d'instinct l'humour du personnage et ses origines familiales.
Quant aux rôles de Toby et de Rachel, John Carney les attribua à Jonathan Jackson, qui imite à la perfection l'accent irlandais, et à Tricia Vessey, qui s'est tout de suite montrée en phase avec son personnage et ses problèmes.
Pour John Carney, "La Vie à la folie est un récit d'apprentissage qui évoque l'entrée dans la vie adulte de trois jeunes gens psychologiquement fragiles, avec tous les problèmes qui en découlent. Ce film s'adresse à un large public tout en intégrant des éléments spécifiquement irlandais, notamment un humour noir, très mordant, propre à notre culture."
Cillian Murphy s'est préparé au rôle de Jonathan Breech en lisant des essais médicaux sur la dépression, en s'entretenant avec un psychiatre et en visitant plusieurs cliniques.