Le producteur Goffredo Lombardo et Luchino Visconti s'étaient montrés réticents au choix de Burt Lancaster : "quoi, un acteur cow-boy, un acteur-gangster, surtout pas !". C'était d'ailleurs sur Laurence Olivier que le réalisateur avait jeté son dévolu. Mais Lancaster correspondait physiquement au Don Salina que Visconti imaginait, et celui-ci se laissa finalement convaincre par des impératifs financiers. Incarner un prince européen représentait un véritable challenge pour Burt Lancaster. Mais il était un amoureux de l'Europe et avait une grande culture de l'Italie. Il parlait notamment l'italien qu'il avait appris lorsqu'il était basé en Sicile durant la guerre. L'entente fut idéale dès sa première rencontre avec Visconti.
A la fin du tournage, Burt Lancaster dédicaça pour Alain Delon qui l'admirait, la pochette du disque de la bande originale d'un de ses films, Le Vent de la plaine (1960, John Huston). Il y écrivit "Pour Alain, qui, comme Tancrède, ne peut pas perdre".
Après avoir été l'objet de multiples invasions et guerres de succession, la Sicile échoue en 1734 aux mains des Bourbons. Comme les souverains précédents, le roi d'Espagne ne gouverne pas la Sicile depuis le pays même, et l'aristocratie locale jouissait d'une autonomie certaine. Au cours du XIXème siècle, la Sicile connaît plusieurs émeutes, motivées par la volonté qu'a Ferdinand d'Espagne de diminuer cette autonomie. Lorsque Garibaldi débarqua le 11 mai 1860 à Marsala avec ses Chemises rouges pour rattacher l'île au royaume d'Italie naissant, toute la Sicile se souleva et se rallia à la cause unitaire italienne. Cet épisode historique est connu sous le nom d'expédition des Mille, en références aux 1149 soldats garibaldiens.
Le tournage dura sept mois, mettant Alain Delon en retard pour son prochain film Mélodie en sous-sol (1963, Henri Verneuil), qui débuta sans lui.
Sympathisant du parti communiste, Luchino Visconti dut s'expliquer sur le choix d'un ouvrage considéré par les marxistes italiens comme franchement réactionnaire. Il reconnaît s'être pris d'affection pour le personnage de Salina. Et s'être intéressé à la polémique que le roman provoquait auprès des critiques pour donner lui aussi son avis : "le thème central du Guépard – pour que rien ne change, il faut que tout change – ne m'a pas seulement intéressé sous l'angle de la critique impitoyable contre le régime qui pèse comme une chape de plomb sur notre pays et qui a empêché tout vrai changement jusqu'à aujourd'hui, mais sous l'aspect plus universel, et hélas, très actuel, de plier toute la poussée du monde vers le neuf aux règles du vieux." (Bernard Violet, Les Mystères Delon, Flammarion, 2000)
Burt Lancaster reviendra tourner plusieurs fois en Italie après cette expérience. Pour le cinéma dans Violence et Passion (1975, Luchino Visconti), 1900 (1976, Bernardo Bertolucci) et La Peau (1961, Liliana Cavani). Mais également pour la télévision dans Moïse (1975), Marco Polo (1982), Verdi (1982) et I promessi sposi (1988).
Le film est adapté de l'unique roman de Giuseppe Tomasi Di Lampedusa. Issu de la noblesse sicilienne, vivant de ses rentes, il se mit à écrire sur la décadence de cette haute société dans le contexte houleux du rattachement à l'Italie en 1860. Décédé en 1957, son roman fut publié en 1958 et devint le premier best-seller italien.
Luchino Visconti avait tourné une première fois avec Alain Delon et Claudia Cardinale en 1960 avec Rocco et ses frères. Il retrouvera l'actrice en 1965 dans Sandra. Le couple du Guépard jouera à nouveau ensemble mais dans un film beaucoup moins romantique : Les Centurions (1966, Mark Robson).
La fine fleur des jeunes premiers italiens vient enrichir le générique du Guépard, dont Giuliano Gemma (qui incarnera l'année suivante Nicolas dans Angélique marquise des anges) et Terence Hill, qui s'appelait encore à l'époque Mario Girotti.
Bien que Luchino Visconti aurait préféré le palais Mazarino, le bal fut tourné au palais de Gangi sur la piazza Santa Anna à Palerme. Des bougies à base d'acide gras purifié avaient spécialement été installées pour qu'elles ne fondent pas sous la lumière des projecteurs. La fameuse séquence nécessita quarante nuits de tournage et dure au final cinquante minutes. Martin Scorsese s'est inspiré de cette scène pour son bal duTemps de l'innocence (1993).
Le Guépard fut un immense succès commercial et critique dès sa sortie. Il remporta en 1963 la Palme d'or au Festival de Cannes et le David di Donatello (les César italiens) du meilleur film. Il fut également nommé à l'Oscar 1964 des Meilleurs Costumes.
Burt Lancaster retrouvera Claudia Cardinale en 1966 pour Les Professionnels (Richard Brooks) et en 1981 pour La Peau (Liliana Cavani). Dans Violence et Passion (1975), qui est aussi le seul autre film de l'acteur dirigé Luchino Visconti, elle ne faisait qu'une simple apparition. Alain Delon aura également l'occasion de retravailler aux côtés de Burt Lancaster dans Scorpio (1973, Michael Winner).
Minutieux, voire maniaque, le travail de reconstitution de Luchino Visconti nécessita l'emploi de cent cinquante décorateurs (et presque autant de maquilleurs et coiffeurs), ainsi qu'une cinquantaine de fleuristes. Achat de mobilier d'époque, location de propriétés ou encore remise en état de certains bâtiments coûta une véritable fortune. Le réalisateur déclara que "ce qui compte dans le travail d'un film, c'est d'établir un certain climat qui corresponde historiquement et psychologiquement au climat originel où l'action s'est déroulée soit dans la réalité, soit dans l'imagination de l'auteur."
Pour adapter l'oeuvre dense de Lampedusa, Luchino Visconti fit appel à sa fidèle scénariste Suso Cecchi d'Amico avec qui il avait travaillé sur ses six précédents films : Boccace 70 (1962), Rocco et ses freres (1960), Les Nuits blanches (1957), Senso (1954), Nous les femmes (1953) et Bellissima (1951).
Le Guépard qui dure à l'origine 205 minutes, existe aussi en trois autres versions: une de 151 minutes (Espagne), une autre de 165 minutes (Etats-Unis) et enfin une dernière de 195 minutes (Grande-Bretagne).
Alain Delon a révélé qu'une suite était envisagée par le producteur Goffredo Lombardo. Tous les acteurs contactés étaient partants, même Burt Lancaster dont l'état de santé l'aurait obligé de jouer dans une voiture de paralytique. Le décès de l'acteur, le 20 octobre 1994, a mis fin au projet. "Burt est mort, le film est mort avec lui", a déclaré Alain Delon.
Sur le tournage du Guépard, Luchino Visconti a proposé à Alain Delon d'incarner Arthur Meursault dans son adaptation de L'Etranger d'Albert Camus. Pour cause de mésentente avec le producteur du film, Dino De Laurentiis, l'acteur a décliné l'offre. Le rôle est revenu à Marcello Mastroianni.