Crédité en tant que réalisateur, scénariste et technicien du son, David Lynch aurait également pu l'être en tant que décorateur, puisqu'il a lui-même dessiné la maison de Fred et Renee Madison (qui lui appartient). En outre, bien que le générique ne le mentionne pas, il a aussi participé à la composition musicale aux côtés d'Angelo Badalamenti et Barry Adamson (auteur de chansons), mais également de David Bowie, Billy Corgan (chanteur du groupe Smashing Pumpkins), Marilyn Manson (qui joue également un petit rôle), Lou Reed et Trent Reznor (leader du groupe Nine Inch Nails), qui ne sont pas non plus crédités.
Lost highway est la troisième collaboration entre David Lynch et le romancier Barry Gifford. Ils avaient déjà travaillé ensemble sur Sailor et Lula (1990) et la série télé Hotel room (1992).