C'est la deuxième fois que Seth Green (alias Milo) et Mindy Sterling (alias sa mère) se donnent la réplique. En effet, les deux acteurs incarnaient déjà une mère et son fils dans la trilogie Austin Powers.
A l'instar du Pôle Express ou du Drôle de Noël de Scrooge (tous deux réalisés par Robert Zemeckis), Milo sur Mars a entièrement été tourné en Motion Capture.
Milo sur Mars est inspiré du roman de science-fiction pour enfants, "Mars Needs Moms !" écrit par Berkeley Breathed en 2007.
Réalisateur de Milo sur Mars, Simon Wells n'en est pas à son premier film d'animation. Il a notamment signé Fievel au Far West, Les Quatre Dinosaures et le Cirque magique, Balto ou encore Le Prince d'Egypte.