Avant que Jennifer Aniston obtienne le rôle, Sarah Jessica Parker (Sex and the City - le film) a été pressentie pour interpréter le personnage de Nicole Hurley.
George Fenton, le compositeur de la musique du Chasseur de primes, avait déjà travaillé sur 5 autres films réalisés par Andy Tennant : L' Amour de l'or (2008), Hitch - Expert en séduction (2005), Fashion victime (2002), A tout jamais, une histoire de Cendrillon (1999) et Anna et le roi (1999).
Le Chasseur de primes marque la première collaboration entre Jennifer Aniston et Gerard Butler. Pendant le tournage, les deux acteurs se sont très bien entendus, comme en témoignent leurs propos : "Il existe plein de mots pour définir cela, mais le plus approprié est « magie ». Il y avait une véritable alchimie entre nous", explique Gerard Butler. Jennifer Aniston ajoute que "le charme de Gerard a agi sur tout le monde : il a su mettre à leur aise aussi bien ses partenaires que l’équipe technique. C’est quelqu’un de très drôle. Il a quelque chose de désarmant… Il arrive, superbe acteur écossais que l’on ne peut s’empêcher de trouver impressionnant, et en fait, c’est un type adorable et très doux."
Gerard Butler revient sur son personnage, un chasseur de primes malchanceux persuadé d'avoir décroché le gros lot en pourchassant Nicole, son ex-femme journaliste ayant quelques ennuis avec la justice : "Milo Boyd était autrefois un excellent flic. Mais il s’est relâché, il a laissé filer les choses – et Nicole avec. Quand ils ont divorcé, il a perdu ses repères, et il a fini par se faire renvoyer des forces de police. Il est devenu chasseur de primes pour vivre, mais la vérité, c’est qu’il n’est pas très doué ! Il passe la moitié de son temps à dormir sur le canapé d’un pote et l’autre moitié à essayer de se convaincre qu’il est heureux", explique-t-il.
Le producteur Neal Moritz et le réalisateur Andy Tennant avaient déjà travaillé ensemble sur Fashion victime en 2001. Au sujet du Chasseur de primes, Neal Moritz insiste sur une nuance importante à ses yeux : il est davantage question d'un film d'action qui s’appuie sur une histoire d’amour que d'une comédie romantique…
Le fait de situer une grande partie de l’action du film à New York a engendré plusieurs choix artistiques, comme par exemple celui de faire de cette ville un personnage à part entière du récit. Le choix des lieux, des décors et des costumes a également été effectué dans l'optique de caractériser les personnages : Milo, le chasseur de primes qui a la poisse vient de Brooklyn, tandis que Nicole, la journaliste "chic et sophistiquée" réside dans un bel appartement de Manhattan… Cette distinction géographique témoigne du fossé existant entre ces deux protagonistes.
Jennifer Aniston avoue n'avoir jamais joué dans un film avec autant d’action que Le Chasseur de primes : "On m’a jetée dans une malle. J’ai couru des kilomètres perchée sur des talons de dix centimètres. Je me suis retrouvée couverte de vase. J’ai survécu à des tirs d’armes à feu, des accidents de voiture…", s'amuse l'actrice.
Jason Sudeikis, qui interprète un second rôle dans le film, est une figure célèbre du Saturday Night Live, une émission de divertissement aux Etats-Unis qui propose des sketches et des parodies. Plusieurs comédiens ont été révélés par ce programme, tels John Belushi, Chris Rock et Adam Sandler. Jason Sudeikis a également joué dans plusieurs films et téléfilms, principalement des comédies, comme Jackpot en 2008, aux côtés de Cameron Diaz et Ashton Kutcher. Lorsqu’on lui a proposé ce rôle de journaliste amoureux de Jennifer Aniston dans Le Chasseur de primes, il s'est dit : "Facile, ça fait quinze ans que je fais ça !"
Le film a été tourné entre juin et septembre 2009. Gerard Butler a effectué certaines de ses cascades, parfois même lorsqu'il était supposé être doublé. Pour la scène où son personnage est contraint de sauter d’un immeuble, l’acteur décida qu’il n’avait pas besoin de doublure et sauta donc lui-même. Le producteur Neal Moritz revient sur le côté "casse-cou" de Gerard Butler : "Gerry avait une grande habitude des cascades – il suffit de repenser à des films comme 300. Il était toujours partant pour les scènes de bagarre, qu’il doive donner des coups ou en recevoir !"
Avec son physique imposant et ses nombreux rôles musclés (300, Ultimate Game, Que justice soit faite, etc.), on aurait tendance à oublier que Gerard Butler avait joué dans P.S. I Love You et L' Abominable vérité, deux films qui n'ont pas grand chose à voir avec les combats et les épées. Dans Le Chasseur de primes, qui mêle la comédie et l’action, l’acteur est donc en terrain connu, son personnage faisant penser au macho qu'il interprétait dans L' Abominable vérité. Cela étant, il est encore loin d'égaler le palmarès de sa partenaire en matière de comédies, l'ex Rachel de Friends enchaînant les films de ce genre avec une régularité impressionnante. A quelques exceptions près (le thriller Dérapage ou le film d'horreur Leprechaun), Jennifer Aniston n'a joué que dans des comédies, dont la majorité d'entre elles sont des comédies romantiques.
Avant de passer à la réalisation, Andy Tennant avait joué un petit rôle dans 1941, le premier film de Steven Spielberg, sorti aux Etats-Unis en 1979. Il avait également interprété un danseur dans Grease et sa suite. Depuis, il a tourné plusieurs films, principalement des comédies romantiques, comme Coup de foudre et conséquences, Fashion victime ou Hitch - Expert en séduction.