Le producteur Christopher Meledandri a dit qu'une suite, Moi, moche et méchant 2, devrait voir le jour...
Moi, moche et méchant a été créé pour un budget d'environ 70 millions de dollars, soit 130 millions de moins que Toy Story 3, ce qui n'est tout de même pas rien...
Steve Carell, prêtant sa voix à Gru dans la version originale, décrit l'accent de ce personnage comme un mélange entre Ricardo Montalban, un acteur et réalisateur mexicain (il a joué, notamment, dans la série télévisée L' Ile Fantastique) et Bela Lugosi, un acteur célèbre pour son interprétation du comte Dracula dans le film du même nom réalisé par Tod Browning en 1931.
A noter la présence du compositeur Hans Zimmer (Inception, The Dark Knight, Le Chevalier Noir, Gladiator, etc.), endossant ici la fonction de producteur musical.
Au casting américain du film, on retrouve Kristen Wiig (Miss Hattie), qui prête également sa voix au dessin animé Dragons (2009), et fait une apparition vocale dans L' Âge de glace 3 - Le Temps des dinosaures (2009) mais également le comique Steve Carell, qui double l'un des personnages secondaires de Horton. Mais c'est à l'actrice Julie Andrews que revient le record du doublage de voix: on a notamment pu l'entendre dans la saga Shrek, puisqu'elle prête sa voix à la Reine mère dans les trois derniers épisodes. Au doublage français on retrouve Gad Elmaleh qui prête pour la seconde fois sa voix à un personnage en images de synthèse, après sa prestation dans Bee movie - drôle d'abeille (2007).
Moi, Moche et méchant marque les retrouvailles de Jason Segel (Marshall dans la série How I Met Your Mother), Russell Brand et Kristen Wiig vus dans la comédie Sans Sarah rien ne va ! (2008). Kristen Wiig retrouve également Steve Carell qu'elle croise dans la comédie Crazy Night (2009), et Ken Jeong retrouve Danny R. McBride après le déjanté Délire Express (2008).
On retrouve pour la première fois au doublage d'un film d'animation, Jemaine Clement, l'un des créateurs, auteurs-compositeurs et acteurs de la série néo-zélandaise Flight of the Conchords.
Pharrell Williams, le compositeur de la musique du film (dont le fameux titre "Despicable Me"), qui a composé pour des artistes de renommée internationale comme Justin Timberlake, Madonna ou Usher, a accepté de travailler sur Moi, moche et méchant parce qu'il s'agit, selon lui, d'un film qui ne vise pas seulement les enfants. Il était question, pour le musicien, de créer des musiques reflétant la mauvaise humeur de Gru, le personnage central du film. Pour cela, il s'est inspiré de la comédie musicale Annie de John Huston, racontant l'histoire d'une orpheline de dix ans contrainte à faire face au despotisme de ses geôliers.
L'un des réalisateurs, Chris Renaud, et l'un des co-scénaristes, Ken Daurio avaient déjà travaillé ensemble sur le dessin animé Horton, le premier au département animation et le second au scénario.
La scène où Gru apparait vêtu d'une combinaison d'astronaute rend hommage au film Armageddon (1998) avec Bruce Willis et Ben Affleck.
Purs produits de l’animation, les minions ne figuraient pas dans l’idée originale du film. Mais ces adorables et malicieuses créatures qui constituent l’armée de Gru, sont vite devenues les préférées des animateurs. Si leur voix est d’abord une création de Pierre Coffin, les deux réalisateurs ont ensuite conçu un langage volontairement incompréhensible à qui ils ont eux-mêmes, avec l’aide de l’acteur néozélandais Jemaine Clement, donné vie. Pour permettre de les comprendre, ils ont inséré un mot intelligible ici et là. En comprimant le son de leur voix, ils sont parvenus à le moduler et à faire en sorte que chacune des créatures ait une tonalité distincte. Steve Carell a lui-même baptisé les minions : pendant les séances d’enregistrement, il s’est mis à les appeler Danny ou Tom. Bien qu’ils se ressemblent tous et qu’ils soient innombrables, l’acteur savait que Gru devait connaître nommément chacun de ses joyeux petits travailleurs. Les réalisateurs ont immédiatement adoré et adopté cette idée.
Au début de la pré-production, Christopher Meledandri est parti à la recherche des partenaires idéaux pour mettre en oeuvre toute l’animation du film. Il les trouva à Paris au Studio Mac Guff. Le producteur déclare : "Une des meilleures écoles d’animation au monde, l’École de l’Image des Gobelins, se trouve à Paris. La sensibilité comique française s’apparente à la nôtre. J’ai visité de nombreux studios, mais après seulement une heure passée chez Mac Guff, je savais que j’avais trouvé le bon. Les gens et le travail que j’y ai vus m’ont mis très en confiance."