Summit Entertainment voulait insérer une scène de baiser entre Adam (Joseph Gordon-Levitt) et Kathryn (Anna Kendrick) à la fin du film, mais le réalisateur estimait qu'il s'agissait plus d'une histoire sur la maladie plutôt que d'une histoire d'amour. La scène a tout de même été tournée, de manière implicite, pour apaiser la production. Cette scène, alors considérée comme une option, a en fait été coupée au montage.
Les producteurs Seth Rogen et Evan Goldberg ont rencontré le scénariste-producteur associé Will Reiser lorsqu'ils avaient tous une vingtaine d'années, sur la série américano-britannique Da Ali G show de Sacha Baron Cohen. Devenus de très bons amis, Will Reiser leur annonce qu'il a le cancer : Seth Rogen et Evan Goldberg l'ont soutenu et accompagné pendant cette période difficile, et ils l'ont même poussé à écrire. C'est à ce moment que l'histoire de 50/50 a pris forme.
Will Reiser, anciennement malade du cancer, raconte que sa maladie lui a permis de faire des rencontres avec des filles : "Décrocher un rendez-vous est devenu la chose la plus facile au monde", s'amuse-t-il.
Depuis son interprétation mémorable dans 40 ans, toujours puceau en 2005, l'acteur Seth Rogen a participé à plus de dix films qui ont plutôt bien marché au box office, dont En cloque, mode d'emploi et The Green Hornet.
Afin d'être le plus crédible possible pour jouer un malade atteint du cancer, Joseph Gordon-Levitt s'est réellement rasé la tête juste avant le début du tournage.
Dans le film, on aperçoit des IRM et des scanners dont certains sont véritablement ceux de Will Reiser. Les autres proviennent des recherches et de l'imagination de l'équipe du film.
Pour la préparation et la crédibilité du film, l'équipe a dû s'entretenir avec de vrais malades du cancer (dont le producteur et scénariste Will Reiser qui l'a été) dans une clinique de Seattle. Cela leur a permis aussi de mieux connaitre les informations concernant la chimiothérapie et les différents traitements. Certains collaborateurs ont pu, grâce à cette préparation, révéler qu'ils avaient été touchés eux-mêmes par cette maladie. Will Reiser confie : "Je devenais un spectacle. C'est pourquoi je me suis efforcé de rire de mon cas autant que possible."
Le scénario étant déjà très drôle, le réalisateur tenait également à ce que l'humour provienne des personnages eux-mêmes.
C'est Jonathan Levine qui est entré en contact avec les producteurs en écrivant une lettre pour leur dire qu'il adorait leur projet, et en leur proposant ses services dans la réalisation : "Je voulais absolument travailler avec eux", dit-il. Le producteur Will Reiser, non mécontent d'avoir été approché par ce réalisateur, déclare que "Jonathan Levine avait parfaitement saisi l'esprit de ce film, à la frontière entre drame et comédie."
Le film a pour ambition de montrer que l'épreuve du cancer peut être à la fois triste, drôle et absurde.
Le réalisateur Jonathan Levine retrouve la décoratrice Annie Spitz, avec qui il avait déjà travaillé sur le film Wackness. Pour 50/50, le réalisateur voulait tourner dans une véritable clinique, mais manque de moyens, Annie Spitz a dû reconstituer des décors fidèles et réalistes d'un établissement clinique. Des éléments étaient même importés directement de Los Angeles.
Leurs précédents films, SuperGrave et Délire Express, ayant été tournés aux Etats-Unis, les producteurs voulaient aussi y situer leur prochain film. Mais pour 50/50, Mandate Pictures leur a proposé de tourner dans leur ville natale, Vancouver, plus appropriée au sujet du film.
Alors que le tournage a eu lieu à Vancouver et dans ses alentours, l'action du film se déroule à Seattle. A noter que les producteurs Seth Rogen et Evan Goldberg ont tous les deux grandi dans la métropole canadienne.
Le personnage principal devait, à l'origine, être interprété par James McAvoy (X-Men: Le Commencement), jusqu'à ce que l'acteur ne se trouve contraint d'abandonner le projet. Il fut alors remplacé par le très prisé Joseph Gordon-Levitt, aperçu notamment dans Inception.
Pour écrire son scénario, Will Reiser s'est inspiré de son histoire personnelle. En effet, il fut diagnostiqué d'un cancer, dont il est parvenu à guérir après plusieurs années de lutte. Il raconte son histoire dans un livre intitulé "I'm With Cancer", mais le film 50/50 n'est pas une autobiographie : il s'inspire de son expérience et de celles d'autres gens atteints de cette maladie.
La conception de l'affiche, bien que surprenante, donne parfaitement le ton du film. Ainsi, l'air résigné de Joseph Gordon-Levitt contraste avec la moue amusante affichée par Seth Rogen, ce qui illustre l'aspect tragi-comique du long-métrage. De plus, si le cancer est clairement sous-entendu dans la symbolique du crâne rasé, il n'est pas directement cité dans la phrase d'accroche, montrant ainsi que la maladie peut être à la fois présente et passée sous silence, vécue et contournée.