Vahina Giocante souhaitait travailler de nouveau avec Manuel Pradal, qui un jour lui a soumis le scénario de La blonde aux seins nus. L'actrice a alors eu l’idée de le mettre en contact avec le producteur Alain Goldman avec lequel elle venait de collaborer sur 99 francs. Le but étant d'offrir à Manuel Pradal la possibilité d’une production compétente et, pour Alain Goldman, de répondre à un souhait artistique: travailler avec un réalisateur à l’univers poétique particulier.
La Seine n’ayant rien d’un long fleuve tranquille, il y a beaucoup de courant et des fonds irréguliers qui ont souvent embourbé la péniche. Manuel Pradal explique que tout l’intérieur de l’embarcation a été reconstruit comme en studio à l’avant de la barge: "Un "cover set" permanent". Le réalisateur a donc pu s’adapter à toutes les situations et ainsi éviter le moindre retard de tournage.
Tout comme Vahina Giocante, 13 ans plus tôt, le jeune Steve Le Roi (qui interprète Louis) a été découvert lors d'un casting sauvage à Marseille, au Prado.
A l'occasion de la blonde aux seins nus, Manuel Pradal retrouve Vahina Giocante dont il avait lancé la carrière quand elle avait 14 ans, avec le film Marie Baie des anges. L'actrice retrouve également Nicolas Duvauchelle qu'elle a rencontré sur le tournage de Secret Défense de Philippe Haim.
Le titre du film est tiré du tableau éponyme d'Édouard Manet. L' intérêt de Manuel Pradal pour cette toile est venu "comme le miroir d’une femme qu'[il] trouvait belle, à la fois douce et sensuelle, mais qui avait son mystère". Pour lui, cette figure pouvait être un double de Vahina Giocante, son actrice principale, même s'il considère que le film est plus rugueux, moins impressionniste que le tableau.
Le réalisateur rêvait d’un « river movie », en référence à un certain cinéma américain du Middle West des années 70, désireux de retrouver le goût du fleuve, de l’échappée belle et ce dépaysement pour une histoire d’amour et de fraternité, au fil de l’eau.
Le réalisateur français Manuel Pradal a tourné son tout premier film en France, son second en Italie et son troisième aux Etats-Unis. La blonde aux seins nus marque ainsi son retour au pays douze ans après Marie Baie des Anges.