Mary Parent, productrice des Grands frères, résume avec enthousiasme le long-métrage : "Le sujet était génial et parfait pour ces deux acteurs. Il s'agit de quatre personnages totalement différents, qui se retrouvent collés ensemble en dépit de leur volonté et qui, à leur grande surprise, vont être catalyseurs de leur évolution respective."
Les acteurs Seann William Scott et Paul Rudd, qui incarnent Les Grands frères Wheeler et Danny, sont de vrais spécialistes de la comédie. Le premier est internationalement connu pour son rôle de Stifler dans la saga American Pie, alors que le second, membre de la famille du réalisateur/scénariste/producteur Judd Apatow (40 ans, toujours puceau, En cloque, mode d'emploi), est notamment connu pour avoir incarné Mike, le petite ami de Phoebe, dans plusieurs épisodes de la série Friends.
L'acteur Seann William Scott, l'un des Grands frères du film, résume le rapport que son personnage entretient avec celui joué par Paul Rudd : "Mon personnage a un rapport très intéressant avec celui de Paul. Ce ne sont pas des "meilleurs copains" au sens classique du terme. Ils ne "copinent" pas. Au contraire, ils sont plutôt en opposition mais, au bout du compte, il s'agit quand même d'une vraie amitié."
David Wain, le réalisateur des Grands frères, est ravi de l'alchimie qui s'est opérée entre les actuers Seann William Scott et Paul Rudd. "Ils fonctionnent très bien ensemble", déclare-t-il. "Ils ont des profils comiques ainsi que des sensibilités très différentes et jouent des personnages opposés. Quand ils apparaissent côte à côte, il y a un léger décalage entre eux et c'est étonnant."
Les Grands frères marque la première expérience de l'acteur Paul Rudd (le "grand frère" Danny dans le film) comme scénariste. Par ailleurs, le réalisateur David Wain fait une petite apparition au générique, dans le rôle du joueur de guitare Chevron Baine.
Les Grands frères marque la troisième collaboration entre le réalisateur David Wain et l'acteur Paul Rudd, après Wet Hot American Summer (2001) et The Ten (2007).
Les acteurs des Grands frères ont eu l'honneur de collaborer avec le chef cascadeur Jeff Imada, qui compte à son actif des films d'action aussi célèbres qu'Une nuit en enfer ou La Vengeance dans la peau.